1. Introducción
Introducción
La MG es una enfermedad autoinmune dirigida hacia la placa neuromuscular. Se caracteriza por debilidad y fatiga que se acentúa durante el ejercicio, mejorando tras el reposo y la administración de fármacos anticolinesterásicos. Pueden presentarse remisiones o exacerbaciones espontáneas; factores como la administración de betabloqueadores o medicamentos con potencial bloqueo de la unión neuromuscular también pueden acentuar la signología.
Caso clínico
Se presentó por el servicio de neurología del Hospital Veterinario de Especialidades – UNAM (HVE) un Pastor Belga, macho entero de 5 años de edad, los propietarios comentaron que presentaba regurgitaciones desde hace 15 días por lo que acudieron al servicio de gastroenterología del HVE, en donde se estableció el diagnóstico presuntivo de megaesófago secundario a MG. Los propietarios comentaron que tres días previos a la consulta con neurología, el perro presentó debilidad en miembros pélvicos que progresó a miembros torácicos.
Al Examen Físico General no se apreciaron alteracioes. Al examen neurológico se observó tetraparesia grado III, agotamiento palpebral, disfonía, hipotonía del esfínter anal y polipnea. De acuerdo a estos hallazgos se realizó prueba con bromuro de neostigmina donde el resultado fue remisión de los signos durante 23 minutos, sin embargo, se seguía observando paraparesia ligera pero se consolidó el diagnostico propuesto de MG adquirida. Se realizó medición de anticuerpos contra AChR, la que resultó negativa. Se envió a casa con tratamiento con base en bromuro de piridostigmina a 1.5mg/kg PO BID y prednisona a 1 mg/kg PO BID, ambos hasta nueva indicación.
Ocho días después el paciente fue presentado a revisión, los propietarios informaron que el paciente había recuperado de manera casi total la fuerza de los músculos apendiculares, solo se apreciaba dificultad al momento de posicionarse para defecar. Continuaba presentando polipnea y de 10 a 20 regurgitaciones al día.
A la siguiente revisión (siete días después), los propietarios solicitaron la eutanasia humanitaria ya que la polipnea era más severa y las regurgitaciones continuaron con la misma frecuencia por lo que consideraban que la calidad de vida de su perro estaba comprometida. No se autorizó la necropsia.
Marco teórico y discusión
La Miastenia Gravis (MG), es una enfermedad que se caracteriza por debilidad muscular manifiesta que se intensifica con el ejercicio y mejora con el reposo. Existen dos formas de presentación: congénita y adquirida.
La Miastenia Gravis Congénita (MGC), se produce por la deficiencia hereditaria de receptores nicotínicos de la acetilcolina (ACh) en las membranas postsináptica de las uniones neuromusculares, lo que altera la transmisión del potencial de acción desde el nervio al músculo esquelético. La Miastenia Gravis Adquirida (MGA), es un desorden neuromuscular inmunomediado, resultante de una repuesta inmunitaria dirigida contra los componentes tisulares del propio animal. Se asocia a la formación de auto anticuerpos dirigidos contra los receptores nicotínicos de la acetilcolina ubicados en la membrana postsináptica del músculo.
La unión neuromuscular normal consiste en un axón terminal, un espacio sináptico y la placa terminal de la fibra muscular esquelética. La unidad Motora la integran una motoneurona y las fibras musculares inervadas por las terminaciones axonales de esa neurona. Para que ocurra la transmisión neuromuscular, el potencial de acción debe propagarse hasta la placa terminal de la fibra muscular. Cuando el potencial de acción alcanza al nervio terminal, la despolarización resultante de la región distal del axón abre los canales de Calcio (Ca) de la membrana axonal. Esta entrada de Ca produce liberación de las vesículas de ACh al
espacio sináptico para unirse a receptores localizados en la placa terminal de la fibra muscular esquelética. La despolarización se denomina potencial de placa terminal y si es suficiente, esta despolarización se disemina provocando la liberación de Ca intracelular desde el retículo sarcoplásmico provocando la contracción muscular.
En medicina para humanos existe la clasificación de la Fundación de Miastenia Gravis de América, (Tabla 1) propuesta por Osserman & Genkis que establece parámetros desde el comienzo de la semiología, dicha clasificación podría transpolares a medicina veterinaria, sin embargo, no podrían evaluarse por completo la totalidad de los parámetros debido a que la diplopía y la debilidad de los músculos dorsales extra oculares son parámetros difíciles de valorar en pacientes veterinarios.
Clasificación de Osserman & Genkins
Según esta clasificación, nuestro paciente estaría en una clase IIa al momento de ser presentado al HVE (debilidad ligera de la musculatura del esófago, sin evidencia de debilidad de la musculatura de los miembros pélvicos y torácicos), sin embargo, una semana después progresó a debilidad moderada de la musculatura apendicular y esofágica lo cual se asociaría a clasificación IIb.
La MG se caracteriza por disminución de los AChRs funcionales en el músculo esquelético. Este déficit está asociado con autoanticuerpos (Ac) IgG para AChR, cuyos blancos son determinantes antigénicos de la porción específica extracelular de la subunidad alfa del receptor de acetilcolina.
Los mecanismos que ocasionan el deterioro de la transmisión neuromuscular por los anticuerpos son:
• Endocitosis prematura de los AChR unidos a Ac.
• Destrucción de la membrana post- sináptica de la célula muscular.
• Interferencia en la función del receptor por los Ac.
La disminución del número de receptores funcionales aumenta la probabilidad de falla en la transmisión neuromuscular. Ante la estimulación repetida de la moto neurona, se agotan las reservas de ACh. Esta es la causa de la debilidad que experimentan los pacientes con MG.
Del 10 - 15% de los pacientes con miastenia gravis generalizada (MG) no tienen anticuerpos séricos detectables al AChR con radioinmunoensayo. En estos casos, la enfermedad se conoce como SNMG.
A partir de las observaciones iniciales, el SNMG ha sido reconocido como una enfermedad mediada por anticuerpos. En un artículo con 562 personas con MG y el 8% con MGCN se observó que en la biopsia muscular había pérdida de AChR por lo que se ha propuesto la existencia de anticuerpos de baja afinidad unidos a los AChR que escapan a radioinmuniensayos los cuales se pudieron detectar con inmunofluorescencia basado en células sensibles sin embargo, estos ensayos no están disponibles de manera comercial.
El informe de Hoch de que una proporción de estos pacientes tienen anticuerpos IgG séricos contra la quinasa específica de musculo (MuSK), ha arrojado nueva luz sobre la patogénesis de la enfermedad. Los anticuerpos anti-MuSK muy probablemente perjudican la transmisión neuromuscular, ya que MuSK juega un papel crítico en la diferenciación postsináptica y la agrupación de AChR. Además, en algunos pacientes con SNMG, se ha descrito un factor que inhibe la función de AChR mediante una fosforilación aumentada de AChR; curiosamente, esta actividad se ha encontrado tanto en sueros anti-MuSK positivos como negativos. Los anticuerpos MuSK bloquean la unión de MuSK a la acetilcolinesterasa, lo que conduce posiblemente a una menor acumulación de acetilcolinesterasa. Este proceso podría explicar por qué los pacientes con anticuerpos positivos MuSK miastenia grave tienden a responder mal a los inhibidores de la acetilcolinesterasa.
Por razones clínicas, pronto se reconoció que la ausencia de anticuerpos anti-AChR no significa necesariamente enfermedad leve; en particular, la frecuencia de signos graves y el uso de terapia inmunodepresora fueron similares en pacientes con AChRs (MG seropositivo, SPMG) y SNMG. En 1996, se describió un subgrupo de pacientes SNMG con un cuadro clínico distintivo, caracterizado por afectación prevalente de los músculos craneal y bulbar, alta incidencia de crisis respiratorias y respuesta menos satisfactoria al tratamiento inmunodepresor que la observada en SPMG. Posteriormente se informó de que estas características clínicas se asociaron significativamente con la presencia de anticuerpos anti-MuSK.
Actualmente en el mercado también existen las pruebas ELISA especie específica para caninos para detectar MG por anticuerpos contra Musk. También existen más receptores involucrados en la sinapsis neuromuscular otro de ellos es la proteína de baja densidad LRP4 la cual se ha demostrado que juega un papel importante en esta sinapsis y puede ser afectada por anticuerpos, esto ha sido demostrado en humanos (Higuchi and Haramuto) en donde se ha observado que afecta en menos proporción, sin embargo, representan el 12%, de los pacientes miasténicos doble seronegativo y está relacionado a los pacientes miasténicos por anti-MusK ; esto no ha sido comprobado en medicina veterinaria.
En un artículo se habla de los pacientes seronegativos a MG en donde se menciona que la MusK es una enzima que transfiere un grupo fosfato a una molécula de tirosina para crear un alosterismo sobre la tirosina y ejercer su acción sobre las proteínas G transportadoras en los receptores tirosina-cinasa para ejercer su acción en la placa neuromuscular.
En un estudio realizado en 10 ratones se inyectaron anticuerpos contra receptores para Musk y determinaron que eran seronegativos luego de haberle realizado medición de AChR, la prueba de neostigmina, neuroestimulación específica contra receptores ACh y Musk, además lo confirmaron mediante prueba de ELISA contra estos receptores, en estos demostraron que la MG puede ser ocasionada por los anticuerpos contra Musk, en este mismo estudio confirmaron que estos pacientes son más susceptibles a crisis colinérgicas.
En donde 20 % de los pacientes fueron seronegativos dentro de los cuales el 34.6 % fueron positivos a anticuerpos contra los receptores tirosin-cinasa, el 33% presentaban signos solamente oculares sin embargo el 44% presentaban debilidad ocular, disfagia, el 18% dificultad respiratoria, 66% respondió bien a los anticolinesterasicos, el 44% debilidad muscular apendicular y ninguno tuvo alteraciones en el timo, todo esto se podría asociar a nuestro paciente. En otro artículo se habla de pacientes doble seronegativos, en donde se menciona que la LRP4 al actuar junto con los receptores de tirosina-cinasa efectúan un potencial de acción adecuado en donde la signología que se reportó fue debilidad muscular ocular, no encontrándose en la musculatura apendicular, cuello, hiperplasia folicular en el timo y una buena respuesta a anticolinesterasicos. En otro artículo se menciona a las proteínas cortantin las cuales se unen a los receptores de acetilcolina y a la LRP4 para ejercer su potencial de acción, el estudio fue con 250 personas seronegativos, de los cuales 38 pacientes fueron doble seronegativos en donde la signología fue principalmente ocular, sin alteraciones respiratorias, sin disfagia, asociados a timomas, debilidad leve o nula en musculatura apendicular y se clasificaron como IIa, estas proteínas al estar unidos a los receptores de acetilcolina podrían actuar como antígenos potenciales al repercutir indirectamente sobre los receptores de acetilcolina.
Conclusiones
Por la edad en la que iniciaron los signos y la característica de los mismos se estableció el diagnostico de MG adquirida, sin embargo el resultado de los anticuerpos resultó negativo. Se le realizaron las pruebas necesarias para determinar la presencia de MG, la seronegatividad no fue posible confirmarla ya que los propietarios declinaron el realizar una segunda determinación por consideraciones económicas.
Es importante señalar que antes de suponer a un paciente seronegativo se deben realizar exámenes como la prueba de neostigmina, dos mediciones de anticuerpos contra AChR y neuroestimulación receptor específica, esta última es difícil de realizar en el ámbito de la medicina veterinaria en México; de igual manera en pacientes seronegativos confirmados debemos considerar la afección de otros receptores como los Muskr y los LRP4, aunque aún falta estudio por realizar en las MGs seronegativas en nuestro ámbito debemos de tenerlo presente y utilizar las herramientas que tenemos a mano como la medición de anticuerpos contra Muskr, ya que esto nos ayudará a dar un pronóstico y tratamiento más certero.
Probable Miastenia gravis seronegativa en un perro.
Informe de un caso clínico.
PALABRAS CLAVE > Miastenia Gravis > placa neuromuscular >
receptores de acetilcolina
KEYWORDS > Myasthenia gravis > neuromuscular plaque >
acetylcholine receptors
González-Zapata Luis1
Santoscoy-Mejia Eduardo Carlos2
1.- Residente del Hospital Veterinario de Especialidades UNAM
2.- Responsable del servicio de neurología del Hospital Veterinario de Especialidades UNAM
Resumen
La Miastenia Gravis (MG) es una enfermedad inmunológica adquirida que afecta la unión neuromuscular y se define literalmente como
“debilidad muscular”, se caracteriza por la disminución de receptores funcionales para acetilcolina en el músculo esquelético. Entre el 80-85% de los pacientes con MG tiene en el suero anticuerpo anti receptor de acetilcolina (AChRs). A este grupo se lo denomina Miastenia Gravis seropositiva. Del 15-20% de pacientes son negativos a este grupo se le llama Miastenia Gravis seronegativa. Se presenta el caso de un Pastor Belga macho con debilidad muscular con diagnóstico de MG que resultó seronegativo a la determinación de anticuerpos antireceptores nicotínicos.
