Métodos diagnósticos para la determinación de la disfunción cognoscitiva en perros geriatras (SDC Parte 2)

MVZ. Mtra. Irma Gómez Castañeda

Médico Veterinario y Zootecnista (BUAP)* 

 

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Resumen

 

En respuesta a una creciente necesidad, en la actualidad se han desarrollado diversos estudios que intentan determinar de manera rápida y eficaz uno de los problemas más acuciantes en la población canina: el síndrome de disfunción cognitiva (SDC); su detección precoz se ha convertido en uno de los principales focos de investigación en el campo de las enfermedades neurodegenerativas veterinarias. El mayor interés en los neuroetólogos no es ya obtener la confirmación del diagnóstico tras la muerte del paciente; lejos de eso, el objetivo primordial es lograr un diagnóstico certero que permita el manejo médico del paciente, para aumentar su expectativa y su calidad de vida.

 

Existen muy diversos métodos utilizados para el estudio de la enfermedad del Alzheimer (EA) en humanos, muchos de ellos con resultados exitosos que han permitido identificar numerosos “biomarcadores” que sirven como guía para determinar cierta predisposición genética para la presencia de esta enfermedad.

 

En los pacientes cánidos, estas investigaciones se están llevando a cabo en diversos centros de investigación, de manera no invasiva, no solo para el diagnóstico del SDC, sino como apoyo para el manejo de la EA en humanos.

 

Descripción

 

En la actualidad, el único método eficaz para diagnosticar el SDC se basa en la realización de un estudio anatomopatológico post mortem, mediante el hallazgo de la acumulación de placas amiloides (PA), con un previo diagnóstico etológico presuntivo de tipo clínico, o mediante el empleo del marcador fluorine-18, fluoroethyl (methyl) amino]-2-naphthyl}-ethylidene, malononitrile, también conocido como FDDNP, detectado por tomografía de emisión de positrones (PET).

 

Los pacientes cánidos de edad avanzada, con un deterioro del sistema nervioso central, presentan un conjunto de síntomas similares a los pacientes con EA, como desorientación, confusión, déficit cognitivo y cambios de personalidad. En la última década se han observado problemas comportamentales en perros geriatras, entre 7 y 10 años de edad, con alteraciones en la conducta social, exploratoria, trastornos del ciclo circadiano y en la conducta de eliminación, que han conducido al diagnóstico del SDC o estado demencial canino.

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  • Métodos diagnósticos (diferenciales y definitivos)

 

  • Criterios clínicos.

  • Neuroimagen.

  • Pruebas de laboratorio (determinación de biomarcadores).

  • Confirmación histopatológica.

 

Como explican los resultados experimentales obtenidos durante la última década, el hipocampo participa en diversos análisis del valor predictivo del estímulo condicionado, o en el establecimiento de la relación temporal previsible entre el estímulo condicionado y el incondicionado, pero no en el origen y en la realización del conjunto de sucesos motores que caracterizan a la respuesta condicionada, ni en la determinación de la vía sensorial utilizada para aplicar el estímulo condicionado.

 

Existe la hipótesis de que este proceso de aprendizaje está relacionado con las vías aferentes colinérgicas que alcanzan el hipocampo desde el septum y el núcleo de la banda diagonal. El hipocampo actuaría como un detector de las concomitancias entre los estímulos sensoriales del medio y los estados internos del sujeto, a través de aferentes colinérgicos. En este sentido, los déficits colinérgicos podrían estar implicados en los procesos demenciales preclínicos de la EA.

 

Además de los estudios anatómicos, funcionales e imagenológicos del hipocampo, se ha detectado la eficacia de utilización de la seleginina y nicergolina, no obstante la mayor parte de los tratamientos farmacológicos en déficits cognitivos, no han sido probados en perros.

 

Un exceso de radicales libres puede conducir a un deterioro severo, considerando que el cerebro es particularmente susceptible a estos radicales, ya que tiene un alto contenido de grasa, una alta demanda de oxígeno y una capacidad limitada para su reparación. En última instancia, pueden observarse procesos patológicos similares a los presentes en los humanos que padecen EA,  con alteración de las proteínas dentro de las células nerviosas. 

 

En cuanto a los biomarcadores, en los pacientes tanto humanos como cánidos, se ha demostrado que la alimentación, el estilo de vida y principalmente la genética, pueden influir en la prevalencia y distribución de los cambios neuropatológicos, especialmente en las placas β-amiloide, asociadas a la disfunción cognoscitiva, las cuales pueden acumularse de manera progresiva en la corteza cerebral de los pacientes geriatras, de manera específica en la corteza prefrontal y desplazarse a regiones posteriores del cerebro.

 

La β-amiloide es el principal componente de las placas seniles (depósitos que se encuentran en el cerebro de los pacientes con EA); sin embargo, es importante mencionar que existen placas similares en otras enfermedades con características demenciales como en los cuerpos de Lewy o en la miositis por cuerpos de inclusión. Asimismo, la β-amiloide puede formar agregados que cubren vasos sanguíneos cerebrales, como en la angiopatía amiloide cerebral. Las placas se forman por una red irregular de agregados fibrilares llamadas fibras amiloides. Recientes investigaciones sugieren que las formas solubles de las estructuras oligoméricas del péptido pueden ser agentes causales en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer y en consecuencia del SDC.

 

Neuroimagen

Otro hallazgo de interés se basa en un nuevo método de imagen cerebral desarrollado por investigadores de la Universidad de California, en Los Angeles, que también podría detectar la EA en estadios iniciales. El procedimiento se basa en una sustancia llamada FDDNP (fluorine-18, fluoroethyl (methyl) amino]-2-naphthyl}-ethylidene, malononitrile), con la que se pueden detectar y mapear los depósitos amiloides y los ovillos neurofibrilares en el cerebro. Esto permite no sólo detectar de manera precoz la enfermedad antes de que se observen los síntomas, sino también el monitorizar los resultados de los tratamientos utilizados para frenar el desarrollo de la enfermedad. La molécula FDDNP actúa uniéndose a las placas amiloides y a los ovillos neurofibrilares, de manera que pueden observarse mediante el uso de la tomografía por emisión de positrones (PET).

 

Para la determinación de la EA, se ha utilizado la PET con un trazador Pittsburgh compound B para “etiquetar” y realizar un rastreo de las proteínas recién formadas en el organismo. Con esta tecnología se ha realizado un seguimiento de la producción y eliminación de Aβ40 y Aβ42 (la forma β-amiloide 40 es la más común, sin embargo la forma β-amiloide 42 es más fibrogénica y por lo tanto está asociada con el desarrollo de ciertas enfermedades). Mutaciones en el precursor proteico amiloide (APP) asociadas con estadios iniciales de Alzheimer, se relacionan con un aumento en la producción de Aβ42, por lo que la terapia para combatir la EA se basa en regular la actividad de β y γ secretasa para que la producción de Aβ40 sea mayor.[] Esta investigación aporta un posible marcador para evaluar el riesgo de EA de un paciente con esta mutación genética. Las principales aplicaciones pueden incluir: mapeo regional del flujo, perfusión sanguínea, asignación de volúmenes sanguíneos regionales, tasas de mapeo de la utilización de sustancias metabólicas y delimitación de zonas específicas del receptor. 

 

Por otra parte el PET puede proporcionar evaluaciones directas de la función cerebral y su organización de una manera no invasiva. No podemos olvidar que los pacientes gerontes presentan disminuciones volumétricas de la corteza parietal y del surco intraparietal, así como pérdida de materia blanca en el lóbulo parietal y precuneus. Durante el examen y el proceso de obtención del criterio clínico, debemos diferenciar también dos fenómenos importantes: 

 

  • La afectación cerebral que se produce fisiológicamente como consecuencia de un envejecimiento normal, y

  • La presencia de fenómenos patológicos secundarios al SDC. 

 

Biomarcadores

En el SDC hay una mayor atrofia cerebral y microscópicamente se pueden detectar acúmulos de placas seniles de proteína beta-amiloide (PBA), que afectan a la corteza cerebral  responsable de los proceso cognitivos, y al hipocampo, responsable del aprendizaje y la memoria. Se ha comprobado que cuanto más amplia es la PBA y mayor su depósito, el efecto que despliega es el de una mayor neurotoxicidad. La presencia de depósitos de PBA son el resultado de:

 

1. Una mayor alineación de formas insolubles de PBA. De forma fisiológica, las secretasas (beta y gamma) son las responsables de fragmentar  la PPA para dar lugar a las PA.

Estrés oxidativo, que activaría a las caspasas (cisteín-proteasas que actúan como mediadores esenciales en los procesos de apoptosis), de relevancia en los procesos genéticos y morfológicos del desarrollo embrionario. Algunas caspasas están implicadas en diversos procesos de maduración proteica, como el de los mediadores del sistema inmune.

Estudios proponen que el estrés oxidativo activaría a la caspasa 9 (iniciadora) y ésta a la caspasa 3 (ejecutora), la segunda de suma importancia ya que interviene de manera directa en la EA debido a su posible capacidad para fragmentar la PPA dando lugar a la presencia de PBA.

 

2. Estas enzimas colaboran también en los procesos de la síntesis de la vaina de mielina. La PPA puede ser además digerida al menos por tres tipos distintos de enzimas celulares denominadas secretasas α, β y γ. La acción conjunta de las β y γ secretasas liberan la secuencia de aminoácidos que corresponden a la PBA. A este proceso se le denomina amiloidogénico. Por el contrario, la α secretasa fragmenta la proteína precursora que no libera la PBA, originando así la ruta no amiloidogénica.

 

Diagnóstico diferencial

Posterior a una anamnesis completa, a la exploración física, etológica y neurológica, complementada con una analítica que incluya bioquímica y recuento celular, resultaría importante tener como principales diagnósticos diferenciales los siguientes:

 

  • Deficiencias sensoriales: primordialmente vista y oído, ya que podrían ser la causa de una menor respuesta, tanto a señales visuales como auditivas.

 

  • Trastornos locomotores: osteoartritis o artrosis podrían ser los responsables de una mengua en la actividad física del paciente.

 

  • Parasitosis: presencia de dirofilaria inmitis o leishmania, que podrían ser las causantes de la aparición de letargia o disminución en las actividades físicas.

  • Vías urinarias: infecciones, inflamaciones o incontinencia, descartar siempre mediante análisis complementarios.

 

  • Hormonales: ser particularmente observadores en este punto ya que, por ejemplo, en el hiperadrenocorticismo el paciente puede presentar polifagia-poliuria, agitación, alteración del ritmo circadiano y una menor interacción social; en contraparte, en el hipotiroidismo es frecuente observar una disminución en la actividad, somnolencia, intolerancia a temperaturas bajas, así como irritabilidad y agresión.

 

  • Problemas metabólicos: algunos problemas como la encefalopatía urémica o hepática, la diabetes insípida, diabetes mellitus, hipoglucemia y déficit de tiamina, pueden provocar sinología similar al SDC.

 

  • Neoplasias en sistema nervioso central: pacientes que cursan con alteraciones del ritmo circadiano, agresividad e incluso convulsiones, entre otras más.

 

  • Intoxicaciones crónicas: metales pesados (como el cadmio, arsénico, plomo y mercurio) y disolventes (como el tricloroetileno) producen degeneración neuronal; pesticidas como los organofosforados que en la intoxicación crónica, debido a su efecto neurotóxico, producen neuropatía retardada con pérdida de fuerza y parálisis flácida. Micotoxinas como la patulina producidas por penicillium y aspergillus. Típico de la ingesta de manzanas podridas (P. Expansum), motivo por el que existe un riesgo persistente en sidras y derivados de manzanas que no son controlados.

 

Diagnóstico y pronóstico

Para confirmar nuestro diagnóstico de presencia de SDC en un paciente, utilizaremos la prueba denominada EDED de Landsberg, propuesta en el año 2003. Esta prueba sirve para evaluar los desórdenes emocionales y cognitivos del animal sospechoso de SDC, valorando tanto el comportamiento como la exploración física. EDED consiste en puntuar con valores entre 0 y 5 los comportamientos centrípetos y centrífugos que muestra el paciente. Los primeros se refieren a la conducta específica que muestra el perro durante la comida, bebida, auto-estimulación y periodos de sueño, mientras que los segundos se enfocan en la conducta exploratoria, social y en las capacidades específicas de aprendizaje. El pronóstico en estos casos es siempre reservado debido a la propia evolución desfavorable del síndrome.

 

Tratamiento

Aunque ahondaremos en este tema en oportunidad posterior, vale la pena hacer mención que el tratamiento se deberá dirigir de manera primordial a minimizar en el paciente los signos clínicos asociados a la demencia y frenar de manera efectiva la progresión en la pérdida cognitiva, así como el enriquecimiento sobre el entorno, la modificación conductual y la terapia farmacológica. 

 

Debemos de esforzarnos particularmente en hacerle comprender al propietario, la gravedad de la enfermedad y la pérdida cognitiva que se manifestará como principal signo clínico del paciente.

 

Figura 1.- Beta-amiloide en cerebros

Figura 2.- Beta-amieloide

Figura 3.

Figura 4.

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