top of page

El proceso de la Osteoartritis. El papel de la inflamación en su desarrollo.

PALABRAS CLAVE Osteoartritis > osteoblasto > osteoclasto > articulación > inflamación > dolor

M en C MVZ Angel Jiménez García de León.

Gerente Técnico de Pequeñas Especies
Vetoquinol de México, SA de CV.

angel.jimenez@vetoquinol.com

Untitled-10.png

Resumen

Esta revisión destaca una selección de artículos publicados recientemente en el área de la osteoartritis, abordando temas de fisiopatología así como del proceso inflamatorio, que ha surgido como un tema importante en este padecimiento, revelando vías complejas que desencadenan cambios dramáticos en la homeos-tasis del cartílago y en la membrana sinovial. La intención de esta contribución, es condensar la información más valiosa que pueda considerarse para la prác-tica cotidiana y mostrar importantes hallazgos referentes a la evolución de este padecimiento.

La Osteoartritis (OA), es un trastorno articular crónico sistémico en el cual su origen o etiología se puede clasificar como osteoartritis primarias o secundarias; esta se caracteriza por la degradación progresiva del cartílago articular junto con cambios en el hueso subcondral, membrana sinovial, menisco, tendones, ligamentos y músculos circundantes1. Esta alteración es de carácter multifactorial que pueden ser divididos en factores no genéticos (edad, género, obesidad, estrés mecánico, estilo de vida, traumatismos) y genéticos (expresión genética alterada del cartílago y hueso subcondral). Estos pueden afectar cualquier articulación, sin embargo, afecta de manera significativa a aquellas se soportan más peso corporal y esto puede causar dolor y disminución en el funcionamiento. El progreso del padecimiento es comúnmente lento, pero en últimas instancias conlleva a una disfunción de la articulación ya que el cartílago tiene una capacidad pobre de regeneración.

 

La obesidad es uno de los predictores más sólidos del desarrollo de la OA. El aumento de peso altera la carga articular y daña la articulación, pero las características inflamatorias y metabólicas de la obesidad también afectan la salud de las articulaciones19. 

 

Por otro lado, el envejecimiento es un factor de riesgo clave para la OA y un área activa de investigación tiene como objetivo resolver los mecanismos que contribuyen a la OA asociada a la edad. Si bien todos los tejidos de la articulación cambian con la edad, la mayoría de los estudios que tienen como objetivo resolver el vínculo entre la OA y el envejecimiento se centran en el envejecimiento del cartílago y la senescencia de los condrocitos. La autofagia es un mecanismo citoplasmático para la eliminación de componentes celulares dañados en condiciones de estrés oxidativo20. 

77.png

​

 

La acumulación celular de proteínas y orgánulos dañados, debido a una autofagia defectuosa, es una de las características del envejecimiento. El daño del cartílago, monitoreado hasta los 28 meses, progresó con la edad y fue subsecuente a la disminución de la autofagia; esto sugiere que la disminución relacionadas con la edad en la autofagia en los condrocitos contribuyen al daño articular21.

​

El hueso en la Osteoartritis

Los eventos cronológicos que controlan la patología de la OA aún se debaten, pero los recientes estudios han enfatizado un papel fisiopatológico temprano del hueso subcondral. El hueso subcondral, ubicado inmediatamente debajo de la capa de cartílago calcificado, forma la unidad osteocondral junto con el cartílago articular. La línea basófila en los cortes histológicos que separa el cartílago hialino del cartílago calcificado subyacente es la "marca de agua", mientras que el borde que separa el cartílago calcificado de la placa ósea subcondral es la línea de cemento o línea de calcificación2. El hueso subcondral cortical y esponjoso son arquitectónicamente, fisiológica y mecánicamente diferentes y responden de manera diferente en la OA1. Se identificó por primera vez al hueso subcondral como un factor clave en el inicio y progresión de la OA3, lo que demuestra que la carga articular impulsiva y repetitiva causa microfracturas trabeculares. 

 

Se pensaba que la reparación de tales microfracturas aumentaba la variación de rigidez en la zona subcondral y, a su vez, causaba tensión y esfuerzo cortante en el cartílago, lo que en última instancia conducía a la degeneración articular. Sin embargo, varias investigaciones han revelado que el hueso subcondral en la OA está sujeto a una disminución en lugar de un aumento en la rigidez del hueso4.

 

El conocimiento actual permite diferenciar dos procesos fisiopatológicos distintos: etapa temprana y etapa tardía de la OA. Los procesos de remodelación juegan un papel crucial en la patogénesis de la OA temprana y determinan cambios aparentes en el hueso subcondral4, 5. Aquí, la activación de centros de osificación secundarios, debido a las microfracturas subcondrales, da lugar a la resorción ósea por los osteoclastos seguida de la formación de hueso por los osteoblastos. Si bien esta secuencia de remodelación está estrictamente equilibrada en condiciones fisiológicas, la tasa de recambio óseo aumenta de tres a cinco veces en la OA temprana6. La vascularización aumentada de la placa ósea subcondral provoca una disminución de la deposición ósea y una reducción de su espesor. Esta disminución del grosor se ha confirmado en modelos experimentales caninos de OA temprana7,8,9

 

La capa de cartílago calcificado en las articulaciones normales es más densa que el hueso y más delgada que el cartílago articular hialino suprayacente (proporción 10:1)4. En la OA temprana, la capa de cartílago calcificado está sujeta a un aumento de la osificación endocondral10, muy probablemente provocada por la invasión vascular del compartimento óseo subcondral. Además, datos experimentales recientes sugieren que los condrocitos hipertróficos dentro del cartílago calcificado pueden transdiferenciarse en osteoblastos, obteniendo así directamente la capacidad de formación de hueso11.

Este proceso puede incrementar el estrés mecánico en las zonas profundas del cartílago articular hialino, contribuyendo a la aceleración de la OA12. En la etapa tardía de la OA, la secuencia de remodelación ósea disminuye y se reduce el recambio óseo. Esto permite un aumento en la deposición ósea, lo que resulta en un mayor grosor de la placa ósea subcondral y una mayor densidad de hueso subcondral cortical y hueso esponjoso7. Este fenómeno se conoce clínicamente como esclerosis subcondral13.

​

La matriz celular en OA (enfoque en el cartílago articular)

​

La degeneración del cartílago es una característica de la OA. Los condrocitos articulares son la única población celular presente en el cartílago hialino adulto, estas células están incrustadas dentro de su matriz extracelular (principalmente colágeno tipo II para resistencia a la tracción y proteoglicanos con agua para rigidez en compresión / elasticidad) en tres zonas principales organizadas de manera diferente (Figura 1): una zona superficial (tangencial) (células paralelas a la superficie), una zona media (células esféricas organizadas aleatoriamente) y una zona profunda (células columnares perpendiculares a la superficie)

Untitled-1.png

Figura 1. Organización de los condrocitos en su matriz extracelular en las zonas superficial, media y profunda29.

En la OA, como resultado de diversos factores (carga patológica, obesidad, envejecimiento, inestabilidad articular, lesión por estrés repetitivo, inflamación, antecedentes genéticos), el cartílago se fibrila en la zona superficial (pérdida de proteoglicanos, reducción del contenido de agua, disminución de la elasticidad ) mientras que las grietas se extienden a través de la zona media (formación de hendiduras de la matriz vertical, erosión de las fibras de colágeno), lo que lleva a la rotura del cartílago hacia el hueso subcondral  que puede quedar expuesto y también puede deformarse (Figura 2), así como, cambios degenerativos críticos también encontrados en constituyentes de la matriz pericelular14 y en asociación con inflamación sinovial, caracterizada por la producción y liberación de mediadores inflamatorios y agentes catabólicos (citocinas: interleucina 1 beta (IL-1β) y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α); quimiocinas: IL-8; proteinasas: metaloproteinasas de matriz (MMP) y agrecanasas; otros mediadores: PGE2, ciclooxigenasa 2 (COX2), óxido nítrico (NO), productos finales de glicación avanzada (AGE)15. Los condrocitos son células clave implicadas en el mantenimiento de la homeostasis del cartílago al controlar estrictamente la producción y degradación de los componentes de la matriz extraceular de acuerdo con las condiciones ambientales de la articulación16. Son capaces de detectar la estimulación bioquímica y biomecánica para adaptar el equilibrio metabólico a través de interacciones con componentes de la matriz pericelular que brindan protección a las células durante la carga15, 16. 

Untitled-2.png

Figura 2. Organización patológica del cartílago29.

En el cartílago adulto normal, los condrocitos son células en reposo con una estabilidad fenotípica caracterizada por una vitalidad post-mitótica con baja actividad metabólica (recambio de matriz moderado), que responden a la activación fisiológica bioquímica y biomecánica a través de sensores de membrana que también son receptores de moléculas de la matriz pericelular16. Entre ellas, las integrinas, que son receptores para fibronectina y colágeno tipo II y VI17.

En la OA, las interacciones alteradas entre los condrocitos y los componentes de la matriz pericelular son momentos críticos de la patogénesis. Como resultado de la fragmentación de la matriz del cartílago, las interacciones entre los sensores / receptores de membrana y las moléculas de la matriz pericelular se alteran, lo que lleva a una señalización celular anormal que promueve la activación de enzimas que degradan la matriz; MMP, citocinas inflamatorias o quimiocinas (IL-1β, TNF-α, NO, AGE) y a la liberación patológica de mediadores que interactúan con elementos de la matriz que pueden estimular aún más las cascadas asociadas a la OA (diferenciación celular, hipertrofia, reorganización citoesquelética, senescencia celular, activación del complemento, autofagia alterada, etc.)18. Estos cambios y efectos patológicos también pueden afectar a otras células relevantes de la patogenia de la OA, incluidos los fibroblastos sinoviales y las células óseas, ya que todos los tejidos articulares experimentan modificaciones fenotípicas en este trastorno 1, lo que refleja el alto nivel de complejidad y la participación clave de la matriz celular.

 

Entender la osteoartritis como una enfermedad inflamatoria

La clasificación de la osteoartritis (OA) como una artritis no inflamatoria es una apreciación errónea derivado de las primeras observaciones que señalan menor cantidad de leucocitos en el líquido sinovial de la OA en comparación con la artritis reumatoide (AR), la artritis reactiva e incluso la artritis séptica. A pesar de esta clasificación, hace décadas que los investigadores observaron inflamación sinovial en la llamada sinovitis "postraumática", y se ha descrito una histopatología similar en al menos un subconjunto de pacientes con lo que ahora se denomina OA primaria. Dada esta apreciación de la sinovitis en pacientes con OA, la inflamación ahora ha sido fuertemente implicada en la patogénesis de la OA15. Esto no implica que toda la patogenia de la OA esté relacionada con la membrana sinovial. Más bien, es probable que la sinovitis sea un proceso secundario inducido por la activación inmune después del daño del cartílago que proporciona un eslabón crítico en la cadena de inicio y desarrollo de la OA.

En la OA, las interacciones alteradas entre los condrocitos y los componentes de la matriz pericelular son momentos críticos de la patogénesis. Como resultado de la fragmentación de la matriz del cartílago, las interacciones entre los sensores / receptores de membrana y las moléculas de la matriz pericelular se alteran, lo que lleva a una señalización celular anormal que promueve la activación de enzimas que degradan la matriz; MMP, citocinas inflamatorias o quimiocinas (IL-1β, TNF-α, NO, AGE) y a la liberación patológica de mediadores que interactúan con elementos de la matriz que pueden estimular aún más las cascadas asociadas a la OA (diferenciación celular, hipertrofia, reorganización citoesquelética, senescencia celular, activación del complemento, autofagia alterada, etc.)18. Estos cambios y efectos patológicos también pueden afectar a otras células relevantes de la patogenia de la OA, incluidos los fibroblastos sinoviales y las células óseas, ya que todos los tejidos articulares experimentan modificaciones fenotípicas en este trastorno 1, lo que refleja el alto nivel de complejidad y la participación clave de la matriz celular.

 

Entender la osteoartritis como una enfermedad inflamatoria

La clasificación de la osteoartritis (OA) como una artritis no inflamatoria es una apreciación errónea derivado de las primeras observaciones que señalan menor cantidad de leucocitos en el líquido sinovial de la OA en comparación con la artritis reumatoide (AR), la artritis reactiva e incluso la artritis séptica. A pesar de esta clasificación, hace décadas que los investigadores observaron inflamación sinovial en la llamada sinovitis "postraumática", y se ha descrito una histopatología similar en al menos un subconjunto de pacientes con lo que ahora se denomina OA primaria. Dada esta apreciación de la sinovitis en pacientes con OA, la inflamación ahora ha sido fuertemente implicada en la patogénesis de la OA15. Esto no implica que toda la patogenia de la OA esté relacionada con la membrana sinovial. Más bien, es probable que la sinovitis sea un proceso secundario inducido por la activación inmune después del daño del cartílago que proporciona un eslabón crítico en la cadena de inicio y desarrollo de la OA.

​

Mecanismos de la inflamación asociados al desarrollo de la Osteoartritis

 

  • Osteoartritis temprana: la inflamación sinovial precede al cambio estructural

Hoy en día está claro que la inflamación está presente en las articulaciones con OA mucho antes del desarrollo de un cambio radiográfico significativo. La combinación de imagenología, así como la visualización artroscópica directa, ha sugerido que, incluso en sus primeras etapas, antes de que se produzca la degeneración visible del cartílago, la OA ya es una enfermedad inflamatoria. En un estudio, en una serie de artroscopias realizadas en rodillas con OA sintomática pero pre-radiográfica revelaron una clara asociación entre la presencia de sinovitis y el desarrollo futuro de la pérdida del cartílago22.

 

Aunque la membrana sinovial no es el único tejido involucrado en la inflamación relacionada con la OA, es un sitio importante de cambios inflamatorios macroscópicos y microscópicos. La membrana sinovial tiene normalmente dos o tres capas de células de espesor, sin embargo, en el contexto de la inflamación a menudo hay una hiperplasia marcada de las células de revestimiento sinovial con una infiltración de células inflamatorias que consisten principalmente en macrófagos así como un número menor de células T y B23, mastocitos  y células NK. Cabe destacar que el grado de infiltración es muy heterogéneo.

 

Como tal, la sinovitis no excluye en modo alguno la participación del cartílago y el condrocito en la patogenia de la OA temprana o tardía. Los productos de degradación del cartílago en el líquido sinovial, así como las micro fisuras en el cartílago articular, están presentes mucho antes de que se pueda notar cualquier degeneración.

 

La inflamación crónica de bajo grado prepara el escenario para la enfermedad crónica. El desarrollo de inflamación crónica en la OA después de un traumatismo articular o sobrecarga excesiva puede entenderse como un círculo vicioso y auto-perpetuante de daño tisular local, inflamación y reparación, de modo que la articulación se pueda comparar con una herida crónica24.

Inmunidad innata en la osteoartritis: daño que alimenta el desarrollo de la inflamación

A diferencia de la AR, la OA no parece estar asociada con una respuesta inmune adaptativa robusta. Sin embargo, la activación del sistema inmunológico innato es una característica central de ambas enfermedades. La inmunidad innata se refiere a las respuestas inmunitarias del huésped inducidas por receptores de reconocimiento de receptores invariables (PRRs), que responden a patrones conservados en la naturaleza, incluidos,  patógenos como bacterias, virus y hongos. Los PRRs se componen de varias familias de receptores de superficie celular, endosomales y citosólicos. Una familia bien caracterizada son los receptores tipo Toll (TLR). Además de los patrones microbianos, los PRRs también reconocen múltiples "señales de peligro" endógenas que resultan del daño tisular. Por tanto, además de los denominados patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP), existe otro grupo de moléculas, conocido como patrones moleculares asociados al daño (DAMP)25.

​

Patrones moleculares asociados al daño, derivados de la matriz extracelular

La degradación de la matriz extracelular es ubicua en los sitios de inflamación, incluida la articulación OA. Estudios han demostrado que los fragmentos de fibronectina inducen la producción de citocinas proinflamatorias, incluido el factor de necrosis tumoral α (TNFα) y la IL-1β, así como las metaloproteinasas de matriz MMP1 y MMP3, mediadores que ahora se sabe que están implicados en la condrólisis. 

​

Patrones moleculares asociados al daño de las proteínas plasmáticas

Se ha evaluado el potencial de estas proteínas plasmáticas para actuar como DAMP en la provocación de una respuesta inflamatoria. Un grupo selecto de proteínas plasmáticas, incluyendo Gc-globulina, α1-microglobulina y α2-macroglobulina, son capaces de inducir la producción de macrófagos dependientes de TLR4, de citocinas inflamatorias y factores de crecimiento implicados en la OA, incluidos TNFα, IL-6, IL-1β y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)25. Por lo tanto, además de la producción local de DAMPs en el contexto de una lesión articular, parece haber una afluencia posterior de mediadores inflamatorios como resultado de la filtración vascular inducida por la inflamación y el daño que se propaga aún más la respuesta inflamatoria intra-articular y la degradación del cartílago.

​

Alarminas intracelulares

Las proteínas intracelulares liberadas por células estresadas, dañadas o necróticas pueden actuar como una tercera fuente potencial de DAMPs. Estas "alarminas intracelulares", normalmente ubicadas dentro de la célula, pueden dar una señal al sistema inmunológico cuando se liberan de células activadas, estresadas o en proceso de muerte (28). Las alarminas intracelulares implicadas en la OA incluyen la proteína de grupo 1 de alta movilidad (HMGB-1) y la familia de proteínas S100. Los análisis tanto en modelos humanos como animales de OA revelaron niveles aumentados de S100A8 y S100A9. Los estudios in vitro han demostrado además, la capacidad de estas proteínas para inducir el catabolismo del cartílago dependiente de TLR4 a través de la regulación ascendente de mediadores catabólicos, incluidas las MMP 1, 3, 9 y 13, así como la citocina proinflamatoria IL-6 con la regulación negativa concomitante de los componentes de la matriz extracelular; agrecano y colágeno de tipo II27.

​

Cristales como patrones moleculares asociados a daños

Los cristales inorgánicos microscópicos, incluidos los cristales de fosfato cálcico básico y pirofosfato cálcico dihidratado, se observan con frecuencia en los líquidos y tejidos sinoviales osteoartríticos. En el momento del reemplazo articular por una artrosis grave, casi todas las articulaciones muestran depósitos en el cartílago de cristales que contienen calcio. Numerosos estudios respaldan el posible papel contribuyente de los cristales de calcio a la progresión de la OA que sugieren que los cristales que contienen calcio promueven la inflamación a través de su interacción con varios componentes del sistema inmunológico innato.

 

Además de los cristales de calcio, estudios recientes identificaron una fuerte asociación entre los niveles de ácido úrico en el líquido sinovial y la progresión radiográfica de la OA, proporcionando un papel potencial para el ácido úrico en la contribución a los procesos inflamatorios y la degradación del cartílago en la OA28.

 

Activación inmunológica inducida por estrés mecánico

Otro mecanismo potencial que contribuye a la inflamación crónica, aunque clásicamente no se considera parte de la inmunidad innata, es la capacidad de las fuerzas mecánicas para inducir directamente la producción de mediadores inflamatorios a partir del cartílago y la membrana sinovial. Sin embargo, la presencia de daño sutil del cartílago en los sitios de fuerzas mecánicas también podría estar asociada con la liberación de DAMPs inductores de inflamación por daño de la matriz extracelular o muerte celular necrótica.

Conclusiones

​

Las terapias multimodales han mostrado muy buenos resultados para el manejo de la OA hoy en día, sin embargo, hasta la fecha, no se ha demostrado que ningún agente tenga efectos modificadores de la enfermedad sobre la progresión estructural de la OA. Las terapias actuales, que incluyen fármacos antiinflamatorios no esteroideos, agentes selectivos de COX-2, inyecciones de ácido hialurónico intra-articular y opioides, solo ofrecen alivio sintomático. Existen agentes que han demostrado una eficacia potencial para la inhibición de la expresión de ciertas citocinas proinflamatorias, así como inhibir la expresión de MMP. Un punto clave es la identificación temprana del desarrollo de la OA y se sugiere que una intervención temprana antiinflamatoria podría ser más eficaz. 

Bibliografía​​

​

  1. Loeser RF, Goldring SR, Scanzello CR, Goldring MB (2012) Osteoarthritis : a disease of the joint as an organ. Arthritis Rheum 64(6):1697–1707

  2.  Orth P, Cucchiarini M, Kohn D, Madry H (2013) Alterations of the subchondral bone in osteochondral repair–translational data and clinical evidence. Eur Cell Mater 25:299–316

  3. Radin EL, Paul IL, Tolkoff MJ (1970) Subchondral bone changes in patients with early degenerative joint disease. Arthritis Rheum 13(4):400–405

  4. Burr DB (2004) Anatomy and physiology of the mineralized tissues: role in the pathogenesis of osteoarthrosis. Osteoarthritis Cartilage 12(Suppl A):S20–S30

  5. Madry H, Kon E, Condello V, Peretti GM, Steinwachs M, Seil R, Berruto M, Engebretsen L, Filardo G, Angele P (2016) Early osteoarthritis of the knee. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc 24(6):1753–1762

  6. Amir G, Pirie CJ, Rashad S, Revell PA (1992) Remodelling of subchondral bone in osteoarthritis: a histomorphometric study. J Clin Pathol 45(11):990–992

  7. Burr DB, Gallant MA (2012) Bone remodelling in osteoarthritis. Nat Rev Rheumatol 8(11):665–673

  8. Intema F, Sniekers YH, Weinans H, Vianen ME, Yocum SA, Zuurmond AM, DeGroot J, Lafeber FP, Mastbergen SC (2010) Similarities and discrepancies in subchondral bone structure in two differently induced canine models of osteoarthritis. J Bone Miner Res 25(7):1650–1657

  9. Bellido M, Lugo L, Roman-Blas JA, Castaneda S, Calvo E, Largo R, Herrero- Beaumont G (2011) Improving subchondral bone integrity reduces progression of cartilage damage in experimental osteoarthritis preceded by osteoporosis. Osteoarthritis Cartilage 19(10):1228–1236

  10. Suri S, Walsh DA (2012) Osteochondral alterations in osteoarthritis. Bone 51(2): 204–211

  11. Zhou X, von der Mark K, Henry S, Norton W, Adams H, de Crombrugghe B (2014) Chondrocytes transdifferentiate into osteoblasts in endochondral bone during development, postnatal growth and fracture healing in mice. PLoS Genet 10(12):e1004820–e1004839

  12. Goldring MB, Goldring SR (2010) Articular cartilage and subchondral bone in the pathogenesis of osteoarthritis. Ann N Y Acad Sci 1192:230–237

  13. Kellgren JH, Lawrence JS (1957) Radiological assessment of osteo-arthrosis. Ann Rheum Dis 16(4):494–502

  14. Heinegård D, Saxne T (2011) The role of the cartilage matrix in osteoarthritis. Nat Rev Rheumatol 7(1):50–56

  15. Goldring MB, Otero M (2011) Inflammation in osteoarthritis. Curr Opin Rheumatol 23(5):471–478

  16. Goldring MB, Goldring SB (2007) Osteoarthritis. J Cell Physiol 213(3):626–634

  17. Loeser RF (2014) Integrins and chondrocyte-matrix interactions in articular cartilage. Matrix Biol 39:11–16

  18.  Xu L, Peng H, Glasson S, Lee PL, Hu K, Ijiri K, Olsen BR, Goldring MB, Li Y (2007) Increased expression of the collagen receptor discoidin domain receptor 2 in articular cartilage as a key event in the pathogenesis of osteoarthritis. Arthritis Rheum 56(8):2663–2673

  19. Thijssen E, van Caam A, van der Kraan PM. Obesity and osteoarthritis, more than just wear and tear: pivotal roles for inflamed adipose tissue and dyslipidaemia in obesity-induced osteoarthritis. Rheumatology (Oxford) 2015;54(4):588e600.

  20. Kroemer G. Autophagy: a druggable process that is deregulated in aging and human disease. J Clin Invest 2015;125(1):1e4.

  21. Carames B, Olmer M, Kiosses WB, Lotz MK. The relationship of autophagy defects to cartilage damage during joint aging in a mouse model. Arthritis Rheumatol 2015;67(6):1568e76.

  22. Ayral, X., Pickering, E., Woodworth, T., Mackillop, N. and Dougados, M. (2005) Synovitis: a potential predictive factor of structural progression of medial tibiofemoral knee osteoarthritis – results of a 1 year longitudinal arthroscopic study in 422 patients. Osteoarthritis Cartilage 13: 361–367.

  23. Sellam, J. and Berenbaum, F. (2010) The role of synovitis in pathophysiology and clinical symptoms of osteoarthritis. Nat Rev Rheumatol 6: 625–635.

  24. Scanzello, C., Plaas, A. and Crow, M. (2008) Innate immune system activation in osteoarthritis: is osteoarthritis a chronic wound? Curr Opin Rheumatol 20: 565–572.

  25. Sohn, D., Sokolove, J., Sharpe, O., Erhart, J., Chandra, P., Lahey, L. et al. (2012) Plasma proteins present in osteoarthritic synovial fluid can stimulate cytokine production via toll-like receptor 4. Arthritis Res Ther 14: R7.

  26. Foell, D., Wittkowski, H. and Roth, J. (2007) Mechanisms of disease: a ‘DAMP’ view of inflammatory arthritis. Nat Clin Pract Rheumatol 3: 382–390.

  27. Van Lent, P., Blom, A., Schelbergen, R., Sloetjes, A., Lafeber, F., Lems, W. et al. (2012) Active involvement of alarmins S100A8 and S100A9 in the regulation of synovial activation and joint destruction during mouse and human osteoarthritis. Arthritis Rheum 64: 1466–1476.

  28. Denoble, A., Huffman, K., Stabler, T., Kelly, S., Hershfield, M., McDaniel, G. et al. (2011) Uric acid is a danger signal of increasing risk for osteoarthritis through inflammasome activation. Proc Natl Acad Sci U S A 108: 2088–2093.

  29. Sokolove, J., Lepus CM. (2013). Role of inflammation in the pathogenesis of osteoarthiris: latest findings and interpretations. Ther Adv Musculoskel Dis 5(2) 77 - 94

bottom of page