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Terapia de genes en la remodelación cardiaca en perros

Gene therapy in cardiac remodeling dogs

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Ruiz C.G. Universidad Autónoma Metropolitana Unidad Xochimilco *

Jiménez T.R. Universidad Autónoma Metropolitana Unidad Xochimilco *

Gutiérrez V.M.E. Universidad Autónoma Metropolitana Unidad Xochimilco *

Renán M.D. Universidad Autónoma Metropolitana Unidad Xochimilco *

Espinosa A.O. Universidad Autónoma Metropolitana Unidad Xochimilco *

 

Introducción 

 

La terapia génica está demostrando ser una alternativa viable a las terapias convencionales de la insuficiencia cardíaca (HF, por sus siglas en inglés). Las pruebas clínicas en la fase 1, indica altos niveles de seguridad y beneficios clínicos con terapia génica que utilizan factores de crecimiento angiogénicos en la isquemia miocárdica. La terapia génica para la HF se encuentra todavía en la etapa pre-clínica. Los datos experimentales indican que la angiogénesis mediante la expresión de genes a corto plazo pueden provocar una mejora funcional en los individuos afectados (Isner, 2002). La HF representa un enorme reto clínico en la necesidad de enfoques terapéuticos efectivos. La posibilidad de la terapia génica para esta enfermedad es un mérito considerado. En este contexto, la transferencia de genes proporciona no sólo una modalidad terapéutica potencial, sino también una herramienta importante para ayudar a validar los objetivos específicos. La HF es un problema clínico cada vez más común parcialmente mitigado por el tratamiento farmacológico actual (Hajjar, del Monte, Matsui, & Rosenzweig, 2000). Además de ser un desorden muscular progresivo seguido del deterioro del corazón, caracterizado por una disfunción contráctil y un déficit de energía crónico (Beauloye, Bertrand, Horman, & Hue, 2011). 

 

La miocardiopatía hipertrófica se caracteriza por el tabique interventricular o la hipertrofia del ventrículo izquierdo (LV, por sus siglas en inglés), fibrosis intersticial y engrosamiento de la pared arterial. La consecuencia más significativa de esta hipertrofia disminuye la actividad de los ventrículos y una eventual disfunción diastólica. De hecho, se ha sugerido que el aumento de la fibrosis no hipertrófica miocárdica, puede ser la causa más significativa de la disfunción diastólica en la enfermedad cardiaca hipertrófica. La miocardiopatía dilatada se caracteriza por la dilatación ventricular del corazón y se asocia con muy poca hipertrofia. En este trastorno, las fibras musculares se sustituyen por proteínas de la matriz extracelular (ECM, por sus siglas en inglés), lo que resulta en la expansión de tamaño del corazón (Khan & Sheppard, 2006).

La remodelación es un proceso dinámico y complejo resultante de la activación de las vías celulares y moleculares que afectan a los cardiomiocitos, los fibroblastos y a la ECM. La remodelación cardiaca puede ser fisiológica (que se describe en los deportistas de élite) o patológica. La remodelación patológica se produce en tres patrones principales: a) la remodelación concéntrica; cuando la sobrecarga de presión causa crecimiento en el grosor de los cardiomiocitos, b) la remodelación excéntrica; resultante de la carga de volumen que produce el alargamiento de los cardiomiocitos y c) la remodelación post-infarto; que implica una carga de volumen y una presión combinada en el área no infartada, así como las interacciones con los componentes celulares y de la ECM en la cicatriz cardíaca (Bujak & Frangogiannis, 2007). Históricamente, la ECM fue considerada inerte, componente estructural del miocardio; sin embargo, se reconoce cada vez más como un cambio rápido de sustrato dinámico que desempeña un papel vital en la protección de las patologías cardíacas (Watson et al., 2014).

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La mayoría de los tipos de HF son precedidos por la hipertrofia de las células y la cámara. El desarrollo de la hipertrofia miocárdica representa inicialmente un importante mecanismo de adaptación a las tensiones hemodinámicas. Los beneficios funcionales iniciales de la respuesta hipertrófica incluyen un aumento en el número de elementos contráctiles, una disminución de la tensión de la pared mediante el aumento de grosor de la pared en la hipertrofia concéntrica, y el aumento de volumen sistólico mediante el aumento de volumen diastólico final en la hipertrofia excéntrica. El proceso hipertrófico se caracteriza por los cambios estructurales a nivel de los miocitos cardiacos o cardiomiocitos que se traducen en alteraciones en el tamaño de la cámara y la geometría, colectivamente llamado remodelación. Además de los cardiomiocitos, otras células del miocardio, tales como fibroblastos, y el aumento de la producción de la ECM participan en el proceso de remodelación. En la hipertrofia la sobre carga de presión de los sarcómeros adicionales se montan en paralelo, lo que lleva al engrosamiento de los miocitos, con un patrón concéntrico de la hipertrofia ventricular. En contraste, en la sobrecarga de volumen, los sarcómeros adicionales están montados en serie, dando lugar a miocitos más largos, disfunción y dilatación ventricular. El aumento del estrés hemodinámico (presión o sobrecarga de volumen) parece ser detectada por los miocitos, lo que lleva a cambios en la expresión génica miocárdica (Braunwald & Bristow, 2000).

 

Cuando el miocardio se somete a un proceso de reparación donde el tejido cardiaco es necrótico se sustituye por proteínas de la ECM, en un esfuerzo de proteger la integridad de la pared del corazón. Este “tejido cicatrizado” es dinámico, en constante producción y reabsorción del colágeno. Funcionalmente, el resto del corazón compensa el tejido muscular perdido por el aumento de los niveles de fibrosis y la inducción de la hipertrofia de los miocitos, lo que permite la compensación inicial de la función ventricular (Khan & Sheppard, 2006).

 

Los miembros de la familia del factor de crecimiento transformante-β (TGF-β) son algunos de los péptidos más pleiotrópicos y multifuncionales conocidos. Tres isoformas estructuralmente similares del TGF-β (TGF-β1, β2 y β3), codificadas por tres genes distintos, han sido identificados en las especies de mamíferos. Las señales de estas tres isoformas a través de los mismos receptores de superficie celular tienen objetivos celulares similares, aunque cada isoforma se expresa en un patrón distinto, bajo control de un promotor único. Son marcadamente inducidos y rápidamente activados en el miocardio infartado, capaces de jugar un papel central en la curación del infarto, la reparación cardíaca y la remodelación ventricular. También es un mediador clave en la patogénesis de la remodelación cardiaca mediante la estimulación del crecimiento de los cardiomiocitos y por inducir la fibrosis intersticial. Juega un papel clave en la modulación del fenotipo de fibroblastos y la expresión de genes, promoviendo la deposición de ECM en el infarto por la sobre regulación de la síntesis de colágeno y fibronectina (Bujak & Frangogiannis, 2007). Los fibroblastos cardíacos juegan un papel central en el mantenimiento de la ECM en el corazón normal y como mediadores de la remodelación del miocardio inflamado y fibrótico en la lesión del corazón. Se ha considerado a la fibrosis cardiaca como un factor de riesgo independiente del resultado de la HF (Brown, Ambler, Mitchell, & Long, 2005). 

 

El TGF-β es producido por muchos tipos de células como un gran complejo latente, incapaz de asociarse con sus receptores. La concentración extracelular de la actividad del TGF-β está regulado principalmente por la conversión del TGF-β latente en el TGF-β activo. La mayoría de los tejidos contienen cantidades significativas del TGF-β latente; la activación de sólo una pequeña fracción de este TGF-β latente genera una respuesta celular máxima. Aunque el papel de la expresión endógena del TGF-β en el corazón adulto sigue siendo desconocido, se ha sugerido que puede sostener la frecuencia del latido espontáneo de los cardiomiocitos. Además, el almacenamiento del TGF-β latente, que puede ser activado después de una lesión también juega un papel importante en la reparación tisular para promover una nueva síntesis y deposición de ECM (Bujak & Frangogiannis, 2007). 

 

Las pruebas sugieren que el TGF-β es un mediador central involucrado en la fase inflamatoria y fibrótica en la curación y puede modular muchos pasos celulares en la reparación cardiaca post-infarto. En el corazón infartado la remodelación del LV comienza a las pocas horas después del infarto y progresa durante semanas o meses. La reparación del área necrótica y la formación de una cicatriz se asocia con profundos cambios en la arquitectura ventricular y la geometría del ventrículo que conducen a un aumento de circunferencia, esfericidad, y aumentó significativo del volumen del LV. La remodelación post-infarto está vinculada a la progresión de la HF. El TGF-β parece ser un mediador crucial en la patogénesis de la remodelación post-infarto (Bujak & Frangogiannis, 2007).

 

El TGF-β1 es una citocina profibrótica que estimula la producción de proteínas de la ECM en diferentes órganos. En el corazón, el TGF-β1 parece ser uno de varios factores que causan enfermedad mediante la inducción de la fibrosis cardíaca, como se evidencia por la sobre expresión en modelos nocaut. El aumento de la proteína de la ECM en el miocardio resulta en la alteración de los ventrículos causando tanto la disfunción sistólica como la diastólica. La fibrosis asociada al TGF-β1 también resulta en un medio no homogéneo para la propagación eléctrica. Este entorno impide la conducción anisotrópica o lineal que conduce al desarrollo de la arritmia. Hasta ahora, la inhibición del TGF-β1 se ha demostrado que revierte los efectos fibróticos de la citoquina en modelos animales (Khan & Sheppard, 2006).

 

En los mamíferos, el TGF-β1 se expresa en miofibroblastos, células de músculo liso vascular, células endoteliales y macrófagos. El TGF-β1 gen humano se encuentra en el cromosoma, y puede ser transcrito y traducido para formar un propéptido de 390 aminoácido. El TGF-β1 es secretado inicialmente como una molécula biológicamente inactiva unido a un péptido asociado a la latencia. El TGF-β1 latente se activa entonces por la interacción célula-célula, la acidificación, y la escisión enzimática. El TGF-β1 se libera en sitios de la herida donde estimula inicialmente la migración de neutrófilos, monocitos y fibroblastos a las zonas de lesión. Posteriormente, aumenta la expresión de proteínas de la ECM de fibroblastos. En el corazón, el TGF-β1 es secretada principalmente por fibroblastos cardíacos. A su vez, el TGF-β1 induce la diferenciación de los fibroblastos cardíacos a células de tejido conectivo más activos conocidos como miofibroblastos (Khan & Sheppard, 2006).

 

Basado en evidencias de estudios in vitro ​​en animales, se cree que el TGF-β1 es responsable de esta fibrosis reparativa. También se demostró que la expresión del TGF-β1 en ratas se incrementó en el primer día después del infarto. El aumento de las concentraciones de colágeno I y colágeno III en el miocardio se produjeron 3 días post-infarto, y coincidió con el aumento en la expresión del TGF-β1. De hecho, el TGF-β1 permaneció elevada durante 82 días después del infarto. Del mismo modo, el TGF-β1, Smad1, Smad2 y Smad3, se elevaron incluso 8 semanas post-infarto en ratas. Y se encontró que los niveles de Smad7, un inhibidor en la ruta del TGF-β1-Smad, se redujo en gran medida en ratas 2 semanas después de un infarto al miocardio. Esta reducción se asoció con una mayor cantidad de fibrosis. Lo más importante, es el grado de expresión del TGF-β1 en la remodelación estructural, se ha demostrado que se correlaciona con el grado de fibrosis. La sobre regulación de los receptores del TGF-β1 también contribuyen al aumento de la actividad de la señalización del TGF-β1. Después de la isquemia prolongada (4 semanas), la densidad del receptor del TGF-β1 aumenta tres veces dentro del LV y dos veces dentro del ventrículo derecho en modelos de rata (Khan & Sheppard, 2006). 

 

Por otro lado, el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF, por sus siglas en inglés) es un agente angiogénico potente con efectos mitogénicos, motogénico, y efectos morfogénicos a través de su propio receptor específico, c-Met, en diversos tipos de células, incluyendo miocitos. Estudios recientes revelaron que el HGF es el único que tiene efectos antifibróticos y antiapoptóticos en el miocardio. Considerando las características patológicas de la HF severa, tal como la pérdida relacionada con la apoptosis de la masa contráctil, la progresión de la fibrosis, la progresión de la disfunción endotelial, y la pérdida de la función capilar, el HGF podría ser benéfico en la HF atenuando los procesos de remodelación cardiaca (Ahmet, Sawa, Iwata, & Matsuda, 2002). 

 

Un estudio evaluó el modelo de cardiomiopatía inducida por estimulación rápida ventricular del perro y realizaron la transferencia de genes del HGF en la insuficiencia miocárdica por medio de la administración intramiocárdica directa del virus hemaglutinante de Japón (HVJ, por sus siglas en inglés) liposomas de ADNc que codifica el HGF humano. Se demostró que la transfección de genes del HGF promueve la angiogénesis, mejora de la perfusión, disminuye la fibrosis y apoptosis, promueve la recuperación de la atrofia de los miocitos, atenúa la remodelación cardiaca, mejora la función miocárdica en la HF. Una nueva terapia génica para la insuficiencia cardíaca humana (Ahmet et al., 2002). 

Otro estudio examinó los efectos de la modulación de la contractilidad cardiaca (CCM, por sus siglas en inglés) de las señales eléctricas en la función del LV en la remodelación total, celular y molecular en perros con HF crónica. De hecho, en perros con HF, la terapia de la CCM a largo plazo mejora la función sistólica del LV. La mejora son aditivos a lo observado con los β-bloqueadores. Estos resultados son reforzados por beneficios en la terapia de la CCM del LV sobre la remodelación total, celular y bioquímica (Imai et al., 2007).

Figura 1. Varios vectores comunes usados en la aplicación cardiovascular, y sus características específicas (Hajjar, 2013). 

Más estudios en perros con HF aguda inducida de forma experimental han mostrado que las señales de la CCM aplicadas a la insuficiencia del miocardio durante el período refractario absoluto mejora la función del LV sin aumentar el consumo de oxígeno del miocardio. En perros con HF crónica, las señales de la CCM aplicadas de forma aguda a través de cables suturados directamente al epicardio del LV o a largo plazo a través de cables colocados de forma retrógrada en el seno coronario y posicionado en la vena coronaria anterior, resulta en una mejora de la función sistólica del LV. En perros con HF, los agentes inotrópicos positivos como dobutamina también mejoran la función sistólica del LV, pero a un costo donde la HF no puede permitirse, es decir, un aumento del consumo de oxígeno del miocardio (MVo2, por sus siglas en inglés). Por el contrario, un problema agudo (2 h) en la terapia de la CCM en perros con HF se asocia con una mejor función del LV y sin aumento del MVo2 (Imai et al., 2007). 

 

Otro estudio puso a prueba la hipótesis de que la terapia con β-bloqueadores produce efectos funcionales favorables en la miocardiopatía dilatada mediante la alteración de la expresión de genes que regulan la contractilidad miocárdica y la hipertrofia patológica. El estudio señala que en la miocardiopatía dilatada, agentes bloqueantes β-adrenérgicos de los receptores mejoran la función sistólica y revierte el remodelado cardíaco por un proceso que puede ser el resultado de cambios en la expresión génica. Hay varias categorías de genes modificados por la contractilidad y la hipertrofia que pueden estar involucrados en la producción de cambios estructurales y funcionales en la miocardiopatía dilatada (caracteriza por el aumento al finalizar la sístole y el volumen final de la diástole, junto con la disminución de la función sistólica); cambios provocados por tales genes incluyen alteraciones en la expresión de receptores β-adrenérgicos, función de las proteínas de calcio, y la cadena pesada de la isoforma de miosina. Estas categorías de genes, por lo tanto, serían candidatos para la modificación favorable de los agentes β-bloqueantes. El tratamiento con β-bloqueadores mejora la función cardiaca en pacientes con miocardiopatía dilatada idiopática. La mejora funcional en la miocardiopatía dilatada es debido a la terapia con β-bloqueadores, incluyendo posibles diferencias cuantitativas en respuesta a los agentes individuales, relacionada con cambios favorables en la expresión de genes que regulan la función contráctil y la hipertrofia patológica (Lowes et al., 2002). 

 

Las células madre derivadas de médula ósea también están bajo investigación como tratamiento para la enfermedad isquémica del corazón. Las células madre mesenquimales (MSCs, por sus siglas en inglés) se han utilizado preferentemente en el modelo de isquemia aguda. En el estudio, 12 perros fueron sometidos a la colocación de un constrictor ameroide. Treinta días más tarde, recibieron inyecciones intramiocárdicas de MSCs (100 × 106 MSCs/10 ml de solución salina) (n=6) y solución salina (10 ml) (6 controles). Todos fueron sacrificados a los 60 días. La ecocardiografía se realizó a los 30 y 60 días después de la colocación del ameroide. Se demostró que en un modelo de isquemia crónica canina, las MSCs se diferenciaron en células musculares lisas y células endoteliales, lo que resulta en aumento de la vascularización y la mejora de la función cardíaca (Silva et al., 2005).

Figura 2. Sistema de vectores utilizados en la transferencia de genes en el sistema cardiovascular (Tilemann, Ishikawa, Weber, & Hajjar, 2012).

En otro estudio para superar los problemas relacionados con la inyección intramiocárdica de células, incluyendo la pérdida de células y un área limitada del injerto, se desarrolló un sistema de suministro de células que utiliza injertos de mioblastos en la ingeniería de tejidos cultivadas como hojas. Donde evalúan la viabilidad y la eficacia del método en un modelo de miocardiopatía dilatada en 12 perros. Las láminas de células fueron injertadas con facilidad a una amplia zona de la superficie del ventrículo izquierdo, sin haber secuelas graves. Cuatro semanas después de la implantación del injerto, la ecocardiografía demostró que la fracción de eyección del ventrículo izquierdo y la fracción de acortamiento mejoraron significativamente con la reducción de la dilatación del ventrículo izquierdo y el aumento de grosor de la pared. La evidencia histológica indicó que los mioblastos injertados habían sobrevivido, acompañado por una reducción significativa en la fibrosis y la apoptosis, y un aumento significativo en la proliferación. La extensión de las hojas de mioblastos esqueléticos atenúa la remodelación cardiaca y mejora el rendimiento cardíaco. Este nuevo método fue factible y eficaz en un modelo animal de gran tamaño, lo que sugiere una estrategia innovadora y prometedora para el tratamiento de pacientes en la etapa final de la miocardiopatía dilatada (Hata et al., 2006).

 

El éxito clínico en cualquier aplicación de la terapia génica requiere elementos esenciales apropiados: en primer lugar, un vector necesario para que el material genético sea entregado. En gran medida, las características del vector determinan la gama de células huésped que pueden ser transducidas, así como la eficiencia, nivel, y la duración de la expresión del transgen. Sólo unos pocos vectores disponibles en la actualidad lograr eficiencia, expresión transgénica de alto nivel en células posmitóticas, tales como cardiomiocitos. Estos incluyen los adenovirus recombinantes, los adenovirus asociados, y posiblemente lentivirus. En segundo lugar, el vector debe ser entregado a los tejidos afectados. Esto plantea una barrera formidable particularmente en condiciones con un fenotipo distribuido ampliamente y puede ser más realizable en condiciones localizadas a un órgano, tal como el corazón. Finalmente, un gen apropiado para ser expresado en un entorno clínico particular, debe ser identificado (Hajjar et al., 2000). La terapia de genes en el sistema cardiovascular ha demostrado resultados seguros que sugieren su eficacia (Barbato, Kibbe, & Tzeng, 2003).

 

El tratamiento farmacológico actual para la enfermedad isquémica del corazón sufre múltiples limitaciones como los efectos secundarios de los medicamentos. Los procedimientos de revascularización a menudo terminan con la necesidad de repetir los procedimientos. Los pacientes permanecen sintomáticos a pesar del mejor tratamiento médico. La terapia génica ofrece una alternativa atractiva a las terapias farmacológicas actuales y puede ser benéfica en la enfermedad refractaria. La terapia génica con isoformas de factores de crecimiento tales como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) y el HGF inducen angiogénesis, disminuyen la apoptosis y conducen a la protección del corazón isquémico. La terapia con células madre integrada con la terapia génica para la miogénesis ha demostrado ser benéfica en numerosos modelos animales de isquemia miocárdica (Lavu, Gundewar, & Lefer, 2011).

Figura 3. Infusión arterial coronaria anterógrada. A, infusión de la arteria coronaria. El vector se inyecta a través de un catéter sin interrupción del flujo coronario. B, infusión de la arteria coronaria con oclusión de una arteria coronaria: El vector se inyecta a través del lumen de un catéter de angioplastia inflado. C, infusión de la arteria coronaria con bloqueo simultáneo de una arteria coronaria y una vena coronaria: El vector se inyecta a través de un catéter de angioplastia inflado y reside en la circulación coronaria hasta que se desinflan ambos balones.

Figura 4. Sistema V-Focus y la infusión venosa coronaria retrógrada. A, infusión de la arteria coronaria recirculante anterógrada: El vector se inyecta en una arteria coronaria, recogida desde el seno coronario y después de la readministración de oxigenación en la arteria coronaria. B, infusión venosa coronaria retrógrado con bloqueo simultáneo de una arteria coronaria y una vena coronaria: El vector se inyecta en una vena coronaria y reside en la circulación coronaria hasta que se desinflan ambos balones.

Figura 5. Inyección miocárdica directa e inyección pericárdica. A, inyección percutánea miocárdica: El vector se inyecta con un catéter de inyección a través de un abordaje endocárdico. B, inyección miocárdica quirúrgica: El vector se inyecta a través de un abordaje epicárdico. C, inyección percutánea pericárdica: El vector se inyecta a través de un abordaje subesternal.

Figura 6. Técnicas basadas en infusión para la administración de genes al corazón. (A) infusión de la arteria coronaria. El vector se inyecta a través de un catéter, sin interrupción del flujo coronario, utilizando una infusión lenta. (B) infusión venosa coronaria retrógrado con bloqueo simultáneo de una arteria coronaria y una vena coronaria. El vector se inyecta en una vena coronaria y reside en la circulación coronaria hasta que se desinflan ambos balones (Hajjar, 2013).

Figura 7. Inyección directa al miocardio y métodos de inyección pericardial de los genes. (A) inyección miocárdica percutánea. El vector se inyecta con un catéter de inyección a través de un abordaje endocárdico. (B) inyección miocárdica quirúrgica. El vector se inyecta a través de un abordaje epicárdico. (C) inyección pericárdica percutánea; el vector se inyecta en el espacio pericárdico (Hajjar, 2013).

Actualmente, los ensayos clínicos están evaluando la transferencia génica como un enfoque terapéutico en tratar enfermedades cardíacas. Aunque en los experimentos in vivo utilizan animales pequeños, proporcionan el potencial terapéutico de la transferencia génica, sin embargo, existen muchas diferencias fundamentales entre animales pequeños y los corazones de seres humanos. Antes de aplicar la terapia a los pacientes en el área clínica, estudios en animales grandes son un requisito previo para validar la eficacia en un modelo animal relevante para el corazón humano. A este respecto, los estudios en animales grandes son los más adecuados en la evaluación integral en las etapas preclínicas del desarrollo terapéutico para asegurar la transferencia de genes y su eficacia. A medida que la terapia de genes en el corazón tiene un amplio potencial, los estudios en animales son más importante para salvar el conocimiento en el ámbito clínico (K. Ishikawa et al., 2012).

 

En la HF la terapia génica se refiere a un sistema terapéutico de administración dirigida de fármacos al corazón que utiliza las formulaciones de ADN y ARN, cuyos productos determinar la clasificación terapéutica a través de sus acciones biológicas. Entre las células cardíacas residentes, los cardiomiocitos han sido la diana terapéutica de numerosos intentos de regenerar la función sistólica y diastólica, para revertir la remodelación y restauración de la estabilidad eléctrica y el metabolismo (Pleger et al., 2013). Los resultados hasta la fecha son alentadores, pero sigue habiendo problemas antes de que se convierta en un enfoque terapéutico en cardiología clínica. Mucho esfuerzo se dedica a mejorar la eficiencia de la transducción de genes mediante la mejora de los vectores y los métodos de entrega. Dos componentes clave en la clínica incluyen la seguridad y la eficacia (Kiyotake Ishikawa, Aguero, Naim, Fish, & Hajjar, 2013). 

 

Los microARN que regulan la función cardíaca se han implicado en trastornos cardiacos, y se están realizando esfuerzos para desarrollar antagomirs (los miRNAs se puede antagonizar con los oligonucleótidos antisentido (anti-miRNAs, que ahora se conocen como antagomirs) terapéuticos. En la HF, los trabajos recientes sugieren que la regeneración cardiaca mediante células madre/progenitoras, la transferencia de genes, nuevas drogas que restauran la normalidad Ca2+, y agentes que reducen el daño por reperfusión después de un infarto al miocardio son los nuevos enfoques viables para la gestión de la enfermedad (Braunwald, 2013). 

El uso de vectores basado ​​en pequeños parvovirus adenovirus asociado ha adquirido un impulso significativo durante la última década. La alta eficiencia de transducción de los tejidos post-mitóticos in vivo, tal como el corazón, el cerebro y la retina, hace que estos vectores sean extremadamente atractivos para varias aplicaciones en la terapia génica que afectan a estos órganos. Los genes terapéuticos no sólo se limitan a los ADNs complementarios codificantes de proteínas, sino también incluyen ARN de horquilla corta y genes de microARN, ampliando así el espectro de posibles aplicaciones. Además, varias variantes o ingeniería en la cápside del virus han mejorado recientemente la eficacia del vector y ampliado su tropismo (Zacchigna, Zentilin, & Giacca, 2014). 

Conclusión 

La terapia de genes en el tratamiento de la remodelación cardiaca se está evaluando y validando. Una mejor comprensión de los mecanismos moleculares asociados a la remodelación cardiaca con la terapia de genes se puede considerar como un tratamiento viable. En los próximos años, surgirán más objetivos que desentrañen la optimización y validación de la terapia de genes en el sistema cardiovascular con modelos animales, incluyendo a los perros. Lo que sin duda dará lugar a pruebas clínicas más seguras y más eficaces en la terapia génica para la remodelación cardiaca. Además, se requiere investigación para comprender las etapas de señalización génica en el daño al corazón. Sin embargo, es importante reconocer que el campo de la terapia génica aún no ha demostrado en su totalidad el valor clínico en cualquier contexto. 

​Referencias bibliografícas

 

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