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Tratamiento del moquillo canino con extracto de leucocitos dializado (INMUNEST®).

 
PALABRAS CLAVE  Infecciones virales > moquillo canino > inmunoterapia > inmunoestimulación extracto de leucocitos dializado >  factor de transferencia 
 

MVZ. Leticia Vázquez Manríquez.

Laboratorio Dac Novis

Resumen

El moquillo canino es una enfermedad infecciosa y contagiosa producida por un paramyxovirus que es un virus poco resistente en el medio ambiente y requiere para su contagio del contacto directo entre los epitelios del animal que elimina el virus con la mucosa respiratoria u oral del animal susceptible o con la inhalación de las secreciones respiratorias expelidas, en gotitas o en aerosol, por el animal enfermo o por el contacto con sus excreciones recientemente expulsadas.

 

Es una enfermedad que en términos generales cursa en cuatro etapas:

La primera, ocurre desde el contacto inicial con el virus y la replicación en los macrófagos y las células del tejido linfoide de la orofaringe, y posteriormente en los siguientes 7 a 14 días, en todos los tejidos linfoides del organismo, que corresponde al periodo de incubación. Si el perro inoculado con el virus es capaz de establecer una buena respuesta inmune, tanto humoral como celular, que es detectable en las primoinfecciones a los 9 días y en las infecciones recurrentes a los 4 días, entonces se mostrará asintomático habiendo tenido como único signo clínico hiperemia tonsilar. Los perros que no pudieron establecer una respuesta inmunitaria oportuna y consistente padecerán de inmunosupresión mediada por células debido a apoptosis y depleción de linfocitos T. (3,4,21,47)

La segunda, refiere al momento en el que el virus es trasladado por las células linfoides infectadas a las células epiteliales de todo el organismo, con lo cual inicia la enfermedad clínica con los signos clínicos, ampliamente descritos de tipo cutáneos, glandulares exócrinas y endócrinas, gastrointestinales, respiratorios y genitourinarios; los cuales pueden los cuales pueden ocurrir simultáneamente siendo los más persistentes y evidentes los respiratorios, de ahí el nombre más común de la enfermedad. 

 

Este periodo puede durar 15 días, con variaciones dependientes de la capacidad de la respuesta inmune del paciente. Se ha publicado que en perros gnotobióticos la severidad de la enfermedad tiene una relación inversa con los títulos de anticuerpos séricos. (3,4,21,47,52)

 

La tercera, corresponde a una neuroinvasión del Sistema Nervioso Central, que puede ocurrir vía hematógena (plexo coroideo) o vía neural (bulbo olfatorio), con neuroinfección y desmielinización aguda no inflamatoria. 

 

Este tipo de lesión depende de numerosos factores que incluyen la cepa viral, la vía de inoculación y la cantidad del inóculo, la edad y la inmunocompetencia del huésped al momento de la exposición, así como, las propiedades inmunosupresoras y neurotrópicas del virus. 

 

Hay una desmielinización no inflamatoria en la materia blanca que se asocia a la replicación del virus en las células de la microglía y de la astroglía con una infección no citolítica de los oligodendrocitos que inducen su disfunción y degeneración morfológica con desmielinización. Al inicio de este periodo hay depleción linfoide sistémica producida por la apoptosis inducida por la viremia que afecta principalmente a las células CD4+. 

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El cuadro clínico neurológico incipiente puede ocurrir a la siguiente semana de que los signos clínicos sistémicos han mejorado o han desaparecido, indicando que la respuesta inmunológica sistémica se está recuperando o puede suceder que se presenten datos clínicos neurológicos concomitantes con signos clínicos respiratorios o aún digestivos, lo que indicaría una muy pobre respuesta del sistema inmune del paciente. 

 

Los datos clínicos podrían corresponder con hiperestesia paraespinal, rigidez cervical y aullido o chillidos nocturnos de origen inaparente indicativos de la inflamación meníngea, anosmia o convulsiones parciales. (3, 4, 7, 9, 10, 21,42,43,47,52)

La cuarta, se define como encefalitis subaguda o crónica la cual se caracteriza por la infiltración perivascular de células mononucleares, predominantemente linfocitos CD8+ y en menos cantidad linfocitos CD4+. 

 

Estas células inducen una fuerte respuesta inmune humoral con un incremento intratecal de anticuerpos neutralizantes de virus. De manera secundaria al proceso inflamatorio, también se producen anticuerpos antimielina e infiltración de células T sensibilizadas por mielina. 

 

Los anticuerpos dirigidos contra el virus interactúan con los macrófagos infectados en las lesiones del SNC, induciendo su activación con la consecuente liberación de radicales reactivos de oxígeno, citocinas proinflamatorias y metaloproteasas. En esta etapa de encefalitis coincide con la recuperación de la depleción linfoide sistémica que había ocurrido en las semanas anteriores, dando como resultado un incremento significativo de las poblaciones de linfocitos B y T. La recuperación del sistema inmune es el mecanismo patogénico para la desmielinización en esta etapa. En adición a la respuesta humoral, se establece una respuesta de hipersensibilidad retardada mediada por linfocitos CD4+ y la presencia de células T CD8+ citotóxicas que potencializan el daño a la mielina y la muerte del animal. 

 

Los datos clínicos de esta etapa, todos de pronóstico negativos, son: convulsión del lóbulo temporal (convulsiones masticatorias), signos cerebelares o vestibulares, paraparesis, o tetraparesis, ataxia sensoria, mioclonos rítmicos, convulsiones generalizadas tónico-clónicas que pueden evolucionar a estatus epilépticus. (3,4,7,9,10,21,42,43,47,52)

 

El moquillo canino es una enfermedad infectocontagiosa de los perros que presenta altos índices de mortalidad, que puede ir del 50 al 100% dependiendo de la cepa viral, el tipo de población canina afectada, la edad de los perros, el estado de vacunación-inmunización poblacional y la respuesta inmunológica de los animales. La rabia es la única enfermedad que tiene un índice de mortalidad mayor a la del moquillo canino, ya que esta es siempre del 100%. (21,47,52)

 

El conocimiento de la enfermedad permite considerar diferentes abordajes terapéuticos para el moquillo canino considerándose la mejor opción la inmunoestimulación. Siendo el inmunoestimulante más estudiado y eficiente para el tratamiento del moquillo canino es el extracto de leucocitos dializado (ELD), que es a un compuesto farmacológico de origen biológico patentado que se obtiene de leucocitos, preferentemente linfocitos, que son lizados y posteriormente dializado.

El ELD tiene muchos efectos inmunomoduladores sobre la inmunidad celular dado que contiene factores inductores y supresores obtenidos de células t-auxiliares y células t-supresoras, y se ha argumentado que tal variedad de actividades biológicas, se deben a que contiene una mezcla heterogénea de moléculas, siendo cada una de ellas responsable de uno o varios efectos. Las respuestas observadas en las aplicaciones clínicas han permitido ubicar al ELD como un inmunomodulador útil para la inmunoterapia e inmunoprofilaxis de enfermedades en donde la inmunidad celular se encuentra deprimida de forma primaria o secundaria, así como, en estados morbosos en donde la respuesta inmunitaria se encuentra exacerbada, como en enfermedades alérgicas.

 

Las células blanco para el efecto del ELD son los linfocitos T, pero estas células necesitan al menos un factor liberado por los monocitos o células dendríticas para responder ante los estímulos dados. (5)

 

La actividad del ELD se orienta específicamente a incrementar la capacidad de respuesta de la inmunidad de tipo celular, sin ejercer efecto directo en la inmunidad humoral. (5)

 

Se han estudiado diversos efectos del ELD en el Sistema Inmune del ser humano y diversas especies animales, como:

 

• Incremento de leucocitos totales.

 

• Poderoso quimiotáctico para granulocitos y más débil quimiotáctico para monocitos.

 

• Incrementa la quimiotaxis defectiva de leucocitos.

 

• Inhibición específica de la migración leucocitaria.

 

• El ácido ascórbico contenido en el ELD incrementa la motilidad aleatoria y la respuesta quimiotáctica de los leucocitos.

 

• Incrementa citocinas Th1 (IL-2, IFNγ, FNT-β, FNT-α).

 

• Restaura la expresión de citocinas tipo Th1.

• Incrementa síntesis de TNF-α. Secretada por macrófagos, mastocitos, linfocitos T y B, células endoteliales, adipocitos, y fibroblastos. Es inductor central de la inflamación.

 

• Incrementa síntesis de IFN-γ. El IFN-γ es una citocina proinflamatoria que activa diversas poblaciones celulares como los macrófagos, neutrófilos, linfocitos B, células NK, y particularmente a la diferenciación de linfocitos T auxiliares en linfocitos Th1, lo cual es especialmente importante para el control de infecciones producidas por patógenos intracelulares. Inhibe a los linfocitos Th2.

 

• Incrementa la activación de macrófagos.

 

• Induce la expresión del RNA-m en linfocitos T.

 

• Incrementa síntesis de interleuquina-1. Es producida por macrófagos, y células epiteliales induce reacción de fase aguda y la activación y reconocimiento por parte de linfocitos T y macrófagos del lugar donde se desarrolla la respuesta immune.

 

• Incrementa síntesis de interleuquina-2. Producida por linfocitos Th1 , estimula el crecimiento y la diferenciación de la respuesta de los linfocitos T, linfocitos B, células NK y macrófagos.

 

• Incrementa síntesis de interleuquina-6. Segregada por macrófagos, participa en reacciones de fase aguda, también estimula el crecimiento y diferenciación de tanto linfocitos T como linfocitos B.

 

• Incrementa síntesis de interleuquina-7. Se produce per las células del estroma de la médula ósea y del timo. Regula la actividad de las células madre linfoides, tiene actividad linfopoyética.

 

• Incrementa síntesis de interleuquina-8. Es producida por monocitos, macrófagos, queratinocitos, fibroblastos y células endoteliales, su función es atraer a neutrófilos y linfocitos Th0, así como movilizar, activar y provocar la desgranulación de neutrófilos. También estimula la angiogénesis.

• Incrementa síntesis de interleuquina-12. Se produce por los monocitos y los macrófagos, las células dendríticas, los linfocitos B y los Queratinocitos. Es el principal activador de los linfocitos Th2 y de las células NK.

 

• Induce la producción de RANTES (Regulated upon Activatión, Normal T-cell Expressed and Secreted) una citocina quimiotáctica o una quimocina que juega un rol activo en el reclutamiento de leucocitos en los sitios inflamatorios y tiene un efecto importante sobre los linfocitos T de memoria.

 

• Estimula la acumulación intracelular de GMPc en monocitos lo que incrementa la liberación de mediadores y la citotoxicidad celular.

 

• Resíntesis del receptor de superficie CD11 (el receptor CD11 de las células T es un sitio involucrado con la activación de las células T).

 

• Inhibición de la pérdida espontánea del receptor de superficie CD11 de las células T.

 

• La inosina y otros elementos contenidos en el EDL incrementa la formación de blastos de linfocitos, la proliferación de células fibroblásticas y de líneas celulares leucémicas.

 

• Incremento de la síntesis de ADN por linfocitos sensibilizados y no sensibilizados.

 

• Incremento de clonas de linfocitos T específicas para un antígeno.

 

• Estímulo de la reactividad de los cultivos linfocitarios mixtos.

 

• Incremento de subpoblaciones de linfocitos T CD 2+, T CD3+, T CD4+, T CD8+; y de células con moléculas de diferenciación CD16+, CD41+, CD 56+ y células asesinas naturales (NK).

 

• Incrementa la función de las células NK deficientes.

 

• Incremento de la reacción de rechazo a los injertos.

 

• Capacidad de transferir reacciones de hipersensibilidad local y sistémica entre individuos.

• En pacientes con inmunodeficiencia, aumenta la actividad de la citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos, así como, de las NK.

 

• Efecto coestimulante (con eritropoyetina y/o M-CSF) para incrementar el crecimiento de células progenitoras hematopoyéticas formadoras de colonia de granulocitos/macrófagos (GM-CFC) de la médula ósea para recuperar la hematopoyesis, granulopeyesis y megacariopoyesis suprimida.

 

• Incrementa las concentraciones de óxido nítrico inducible. El óxido nítrico es una molécula tóxica de defensa contra agentes infecciosos. También regula la actividad funcional de crecimiento y muerte de muchos tipos de células inmunes e inflamatorias incluyendo a los macrófagos, linfocitos, células presentadoras de antígenos, células cebadas, neutrófilos y células NK.

 

• Regular negativamente la producción de osteopontina de RNA-m, una citocina con efecto regulatorio (en bajas concentraciones incrementa la respuesta inmune pero en altas concentraciones modula negativamente la respuesta). 

 

• Incremento en producción de linfocinas y de la citotoxicidad de células T en contra de tumores.

 

• Induce apoptosis en inyección intratumoral de glioblastomas malignos.

 

• Induce apoptosis en cultivos de células de cáncer de mama MCF-7, bloqueando la proteína activante-1, que ha mostrado regular la proliferación y diferenciación celular.

 

• Transfiere reacciones de rechazo a haloinjertos.

 

• Aumento en la reacción de formación de rosetas de los linfocitos T. (2,6,8,13,16,18,19,20,23,24,26,27,28,31,33,34,36,40,41,46,47,49,51,52)

 

En los seres humanos se ha aplicado con relativamente buenos resultados y está indicado en: dengue, herpes zoster, varicela-zoster, herpex simplex tipo I, neuritis post-herpética, infección por citomegalovirus, hepatitis B, alopecia totalis, papiloma escamoso, papiloma genital humano persistente, tuberculosis, lepra, candidiasis mucocutánea, coccidioidomicosis, histoplasmosis, blastomicosis, cryptococcosis, sarcoidosis, leishmaniasis cutánea, toxoplasmosis, sinusitis, faringitis y otitis media, queratitis micótica, uveitis anterior recurrente, corioretinitis, retinitis pigmentosa, queratoacantoma, estomatitis aftosa, dermatitis atópica, asma, penfigus vegetans, displasia epidérmica, psoriasis, otitis media recurrente, rinitis atrófica primaria, cistitis femenina no bacteriana, enfermedad granulomatosa crónica, lupus discoide eritematoso crónico, artritis reumatoide juvenil, epilepsia, au tismo, ataxia telangectasia, enfermedad de Alzheimer, síndrome crónico de hiperfagitabilidad, esclerosis lateral amniotrófica, miastenia gravis, neumonía intersticial, escleroma respiratorio, Síndrome Wiskott-Aldrich, síndrome de Chediak-Higashi, enfermedad de Hodgkin, inmunodeficiencia combinada severa, disgammaglobulinemia, prevención de metástasis de neoplasias malignas, choque endotóxico, retarda progresión de VIH + a SIDA. (8, 13, 15, 16, 17, 18, 22, 23, 25,26,33,38,39,46,48,50)

 

En la Medicina Veterinaria se han realizado estudios de transferencia de inmunidad mediada por células con ELD en ratones, ratas, cuyes, cobayos, conejos, pollos, cerdos, bovinos, perros, burros y corderos. (1,14,20,24,27,28,30,33,35,36,40,43,49, 53,54,55)

 

La evidencia de que el ELD tiene efecto como inmunoadyuvante y como inmunoterapéutico al fortalecer inespecíficamente los mecanismos inmunológicos de defensa del animal y al trasferír respuestas inmunes mediadas por células de un animal sensibilizado con antígenos específicos a otro no sensibilizado, le da valor especial como modificador de reacción biológica (MRB) para el tratamiento de las enfermedades infecciosas producidas por virus, hongos y protozoarios.

 

Cabe resaltar a los MRB también se les ha denominado como: inmunomoduladores, inmunoaumentadores, inmunoadyuvantes, inmunorestauradores, inmunoestimulantes o inmunopotenciadores; en la literatura científica especializada.

 

El tratamiento con MRB puede estar indicado en animales cuando exista:

1. Una supresión temporal de la función inmunitaria, por factores fisiológicos, patológicos o ambientales.

 

2. Supresión de las funciones inmunitarias debida a infección.

 

3. Una necesidad de mejorar o aumentar el potencial inmunitario existente (animales muy jóvenes o viejos, infecciones masivas o eliminación de tumores)

 

4. Disfunción del sistema inmunitario (inmunosupresión primaria, enfermedades por hipersensibilidad inmunitaria).

 

El uso del ELD para el tratamiento de moquillo canino se conoce desde 1996 con el ensayo clínico realizado por Calzada L, García, F y Retana A; con perros con propietario en donde 20 animales que lo recibieron tuvieron una sobrevida de 90% y una mortalidad de 10%, lo cual resultó muy contrastante respecto a los 20 perros que no o recibieron que mostraron una sobrevida de 15% y una mortalidad de 85%, resultando esta diferencia estadísticamente significativa (p≤0.01). (12)

 

En trabajos posteriores con un tamaño de muestra mayor, de 370 perros infectados naturalmente con el virus del moquillo canino, y distribuidos en dos grupos de 185 perros cada uno los resultados fueron muy semejantes con una sobrevida del 90% y una mortalidad del 10% en los perros a los que se les aplico el ELD y con una sobrevida de 13% y una mortalidad de 87% en los perros que no lo recibieron. Estos resultados indicaron que la aplicación del ELD en el tratamiento del moquillo canino incrementa notablemente la sobrevida de los perros afectados a niveles altamente significativos (p≤0.01). (11)

 

Con lo antes descrito y la experiencia acumulada por los años de uso del ELD (INMUNEST®), se pueden emitir las siguientes indicaciones: durante la primera semana postinoculación o periodo de incubación, resultaría ideal su aplicación para el perro infectado por el virus del moquillo canino, considerando que durante esta etapa los perros con buena respuesta inmunológica se recuperan sin mostrar signos clínicos. 

Por lo que, sería de gran utilidad para aplicarlo a los perros antes de presentarlo en exposiciones caninas, de estancias en pensiones o de viajes que resulten estresantes; y después de comprar los cachorros en lugares con medidas zoosanitarias poco confiables, en cachorros con tonsilitis asintomática o ante cualquier contacto con perros enfermos o sospechosos de padecer moquillo.

 

También es de gran valor para el tratamiento de los perros cuando se tiene un paciente con no más de catorce días desde la aparición de los primeros signos clínicos de la enfermedad (es decir durante la segunda o tercera semana postinoculación) en donde predominan los signos de replicación epitelial. 

 

El uso de ELD en esta etapa ofrece un 90% de éxito en el tratamiento. 

 

Es importante asegurar que los perros consuman alimento de calidad suficiente para mantener los requerimientos energéticos-protéicos mínimos basales o de reposo, administrar suplementos vitamínicos y minerales,  y colocarlo en un medio ambiente adecuado, sin stress, para su recuperación, así como, prescribir la aplicación de antimicrobianos que penetren a la mucosa respiratoria, como: sulfametoxasol/trimetoprim, tetraciclinas (oxitetraciclina, clortetraciclina, minociclina, doxiciclina), macrólidos (eritromicina, azitromicina, claritromicina, tulatromicina), lincosamidas (lincomicina, clindamicina), quinolonas (ciprofloxacina, enrofloxacina, marbofloxacina, orbifloxacina, levofloxacina, moxifloxacina, pradofloxacina), florfenicoles (cloramfenicol, florfenicol, tiamfenicol); y que abarquen el espectro antimicrobiano mínimo contra Bordetella bronchiseptica, Streptococcus spp., Pasteurella spp., Escherichia coli y Pseudomona mallei. 

 

El ELD (INMUNEST®) puede ser utilizado, con un pronóstico limitado, en pacientes que llevan más de 14 días enfermos (cuarta semana postinoculación) con el riesgo de que al menos el 50% de ellos manifiesten la sintomatología neurológica, ya que se estima que ese porcentaje de la población afectada ya tienen neuroinfección asintomática y su sistema inmune está deprimido en ese momento; por lo que la inmunoestimulación puede resultar negativa por la poliencefalomalasia que se produce cuando se recupera la población de los tejidos linfoides y por lo tanto la inmunidad humoral y celular, como se describió en los eventos fisiopatológicos de la cuarta semana. 

La decisión de aplicar el ELD en este período es a solicitud del dueño y no una recomendación del Médico Veterinario Zootecnista, ante lo incierto de los resultados.

 

Los perros que se quejan o lloran por las noches, los que presentan hiperestesia espinal, los que presenten mioclonos rítmicos, los que presenten cualquier otro signo neurológico incluidas las convulsiones no deben de ser tratados, ya que como lo indica su fisiopatología la recuperación y la estimulación inmunitaria lo único que garantizaría es el deterioro acelerado del paciente y la muerte del mismo al paso de unos cuantos días, al favorecer la respuesta de los linfocitos citotóxicos (CD8+) y las células plasmáticas contra el tejido nervioso.

 

La vía de administración del ELD (INMUNEST®) es subcutánea o intramuscular y se aplica una dosis de 2 ml por cada 10 kilogramos de peso corporal, con intervalo entre dosis de 48 horas hasta completar 6 dosis. Si el paciente al finalizar este esquema básico de encuentra clínicamente sano, se pasa al periodo de observación, de lo contrario se recomienda continuar con el ELD hasta su recuperación o hasta la aparición de signos nerviosos. 

 

Los casos mas prolongados de tratamiento podrían requerir hasta de 15 dosis.

 

Los cachorros enfermos de moquillo menores de dos meses son los que respondan con más lentitud a la inmunoestimulación y por lo tanto son los candidatos a recibir esquemas de tratamiento más prolongados.

 

Se considera que un perro se recuperó del moquillo si al finalizar su esquema de tratamiento se encuentra clínicamente sano y se ha mantenido así durante los siguientes quince días. Si en este tiempo de observación el perro muestra signos de recaída, debe de reiniciarse otro esquema de tratamiento en las siguientes 48 horas. Por razones desconocidas si se tarda más de 48 horas en reiniciar el tratamiento el sistema inmune no responde de manera adecuada, aun incrementando hasta diez veces la dosis terapéutica, y el paciente puede morir en los días subsecuentes. Pasados los quince días de observación, se recomienda iniciar o reiniciar la vacunación con vacunas monovalentes, para evitar el riesgo de encefalitis postvacunal, que se ha observado con las vacunas polivalentes. 

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