Tolerancia inmunológica oral. Una aplicación práctica para el manejo de la osteoartritis.

PALABRAS CLAVE >  Osteoartritis > tolerancia inmunológica > inflamación > degeneración > colágeno

M en C MVZ Angel Jiménez García de León.

Gerente Técnico de Pequeñas Especies

Vetoquinol de México, SA de CV.

angel.jimenez@vetoquinol.com

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Resumen

El término tolerancia inmunológica, se refiere básicamente a la capacidad de bloquear una respuesta inmune ante un antígeno específico con el cual el sistema inmune ha tenido contacto e interacción previamente en algunas condiciones particulares. Entre sus características más relevantes se destaca la especificidad y los posibles mecanismos responsables de la tolerancia oral se han agrupado en tres tipos; inmunológicos, gastrointestinales e individuales.

El sistema inmune en general y particularmente de la mucosa oral y gastrointestinal está conformado para permitir ciertos antígenos, por ejemplo los de los alimentos y aceptarlos; es decir, no reaccionar contra ellos de forma tolerogénica y por otro lado, sí reaccionar, desde el punto de vista inmunológico frente a antígenos infecciosos.1

 

Durante las fases de diferenciación y maduración linfocíticas, se genera un repertorio ilimitado de receptores de células T y de células B que reconocerán todo tipo de antígenos. El intestino se expone continuamente a grandes cantidades de material antigénico extraño, además de considerar que está colonizado por una densa comunidad de bacterias comensales denominadas microbiota. El sistema inmunitario intestinal debe generar inmunidad protectora contra antígenos nocivos y tolerancia hacia antígenos inocuos. 

 

Como su nombre lo dice, la tolerancia inmune oral, es la tolerancia a antígenos que ingresan al organismo por vía oral y se ha clasificado específicamente como una supresión específica de la respuesta inmune tanto celular como humoral a este mismo antígeno que se administra por vía oral.

 

Los efectos de la tolerancia inmune oral son reducciones paulatinas de las reacciones inmunológicas, en la proliferación de células T y la producción de citocinas. De la misma manera, pueden ser suprimidas las respuestas inmunes humorales, específicamente la producción de IgE, de IgG2a Th1-dependiente y de IgA en las mucosas. 

El sistema inmune intestinal puede ser dividido anatómicamente en regiones inductivas y en regiones efectoras (Figura 1). Las regiones inductivas incluyen los tejidos linfoides asociados al intestino, mejor conocidos como GALT, entre los que se encuentran las Placas de Peyer, los folículos linfoides aislados y los linfonodos mesentericos (GLMs); mientras que la lámina propia y el epitelio constituyen las regiones efectoras. Las estructuras del GALT son esenciales para un reconocimiento inmunológico de antígenos. 

 

En la superficie de las Placas de Peyer, se transporta activamente el material antigénico desde la luz hasta las áreas linfoides del GALT.3 La captación antigénica por las células dendríticas situadas en la lámina propia subyacente al epitelio es un paso fundamental para la inducción de la tolerancia a los antígenos en el intestino delgado.

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Figura 1. Sitios de inducción y efectores del sistema inmunitario intestinal 

Experimentalmente se ha demostrado que el antígeno administrado por vía oral puede ser detectado íntegramente en los enterocitos y en la lámina propia intestinal pocos minutos después de su ingesta4 Al cabo de 30 a 60 minutos, se pueden observar células CD11c+ (células dendríticas CD103+  macrófagos CX3CR1) cargadas con el antígeno.5

 

Los antígenos administrados por vía oral pueden diseminarse a través de las vías sanguíneas y linfáticas y así generar tolerancia sistémica. Las proteínas de origen alimenticio pueden ser detectadas en la sangre inmediatamente después de su ingesta.6

 

Las células CD103+ que transportan proteínas antigénicas desde el intestino, no transitan más allá de los linfonodos mesentéricos y no entran a la circulación sanguínea ni en otros órganos linfoides; sin embargo, son particularmente potentes en generar células T reguladoras (Treg) 7 y también tienen la función de producir ácido retinoico. Este ácido derivado de las CD103+ actúa como cofactor en la transformación, mediada por TGF-B, de células T CD4 nativas hacia células Tregs antígeno específicas.

Existen diferentes mecanismos en la tolerancia inmune oral, incluyendo la inmunorregulación por células Treg, deleción y anergia clonal de células T. Los linfonodos mesentéricos y las células dendríticas CD103+ son elementos clave en la generación de células Treg antígeno específicas y por lo tanto en el proceso de tolerancia inmunológica. 8

Mantenimiento de la tolerancia inmune oral.

Dada la gran cantidad de proteínas extrañas potencialmente alergénicas ingeridas en la dieta diaria, la generación de células Treg en respuesta a antígenos intestinales debería ser un proceso continuo. 

 

La inducción  y mantenimiento de la tolerancia inmune oral conlleva varios procesos secuenciales que involucran a órganos linfoides y a la mucosa intestinal 8. Sin duda, uno de los principales determinantes es la dosis del antígeno. 9 Las dosis bajas favorecen la inducción de células T reguladoras (Tregs), mientras que las dosis más altas favorecen la inducción de anergia o deleción.10 Específicamente, se ha demostrado que las CD de la mucosa inducen Treg Foxp3.

 

Dentro del concepto de auto-tolerancia como un proceso activo, las enfermedades autoinmunes sugieren que existen defectos en los procesos imunorreguladores. Las terapias habituales para estos padecimientos se basan en la inmunosupresión no específica con varios efectos secundarios indeseables. Debido a que la tolerancia inmune oral es una forma eficaz y potente de producir células Treg hacia un antígeno específico, la idea de utilizar la vía oral para desencadenar esta tolerancia al antígeno involucrado en enfermedades autoinmunes se presente como una aplicación clínica importante de este mecanismo, por ejemplo, ha sido comprobada en estudios que trabajan con modelos de artritis. 11

 

Como se ha mencionado, las dosis bajas de antígenos inducirán preferentemente células Treg que secretarán citocinas moduladoras antiinflamatorias tales como TGF-B, IL-10 e IL4. 12 Estas células Treg migran a otros órganos linfoides suprimiendo las respuestas inmunitarias al inhibir la generación de células efectoras mediante la liberación de citocinas no específicas de antígeno.

 

La justificación del uso de la tolerancia inmunológica oral como herramienta terapéutica en enfermedades autoinmunes principalmente, es que proporcionaría un tipo de supresión específica evitando así, los efectos secundarios de la inmunosupresión inespecífica, pero sí generando una supresión inducida por un antígeno específico administrado por vía oral y como se describió previamente, el mecanismo por el cual este proceso ocurre es mediante la expresión de citocinas inhibidoras detonado por las células Treg "tolerizada". 13

 

Diversos estudios han demostrado la eficacia de los autoantígenos administrados por vía oral en modelos animales de enfermedades autoinmunes e inflamatorias, por ejemplo la osteoartritis. Hoy en día hay varios estudios de modelos animales de artritis que incluyen artritis inducida por colágeno, artritis inducida por pristano, artritis inducida por antígenos, artritis inducida por silicona y artritis con estreptococos. 

 

La tolerancia inmunológica se produce con antígenos heterólogos u homólogos de colágeno tipo II en su forma nativa. 

 

Los primeros estudios de tolerancia oral en modelos de osteoartritis fueron realizados por Thompson y Staines (1986) y Nagler-Anderson et al (1986).

Colágeno tipo II no desnaturalizado

 

El colágeno tipo II no desnaturalizado es colágeno en su forma nativa, manteniendo su estructura tridimensional y glicosilación. Es una proteína compuesta por tres subunidades moleculares enrolladas en una forma estructural helicoidal. Varios polímeros de azúcar están unidos a los aminoácidos alrededor de esta estructura helicoidal y son componentes importantes del conjunto estructural de la molécula. Este colágeno sin desnaturalizar conserva sus epítopes antigénicos, los cuales son reconocidos en las placas de Peyer a nivel intestinal desencadenando así el proceso de tolerancia inmunológica oral específico de este antígeno; Las células Tregs inducidos reconocen estos epítopes del colágeno tipo II y luego se localizan en la articulación al dirigirse al colágeno libre producido por el mismo daño al cartílago y así reducir la inflamación mediante la producción de citocinas antiinflamatorias.


El colágeno tipo II es presentado en su estado nativo a una célula dendrítica procesadora de antígenos (CD103+CD), la cual entonces induce la producción de Tregs bajo la influencia del ácido retinóico y el TGF- β. Estas Tregs entonces localizan las áreas donde encuentran su antígeno análogo; en este caso el colágeno tipo II liberado a partir del cartílago dañado, donde secretan citocinas antiinflamatorias principalmente IL-10 y TGF- β. 14 (Figura 2).

En la osteoartritis, el cartílago articular se fibrila inicialmente en la zona superficial y posteriormente se generan fisuras y grietas que se extienden a través de la zona media hasta llegar a la rotura del cartílago hacia el hueso subcondral. Estos cambios degenerativos también son encontrados en constituyentes de la matriz pericelular y además está caracterizada por la producción y liberación de mediadores inflamatorios y agentes catabólicos (citocinas: interleucina 1 beta (IL-1β) y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α); quimiocinas: IL-8; proteinasas: metaloproteinasas de matriz (MMP) y agrecanasas; otros mediadores: PGE2, ciclooxigenasa 2 (COX2), óxido nítrico (NO), productos finales de glicación avanzada (AGE) como consecuencia del desprendimiento de fibras de colágeno (artritis inducida por colágeno).

Uso práctico en pacientes caninos con osteoartritis.

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Figura 2. Proceso de inducción de tolerancia inmunológica oral detonado por el Colágeno tipo II no desnaturalizado. 

El colágeno tipo II no desnaturalizado, que conserva sus epítopes, cuando es administrado por vía oral a bajas dosis, tiene la capacidad de detonar una respuesta de tolerancia inmunológica oral específica a este antígeno. Existen múltiples estudios tanto en humanos como en animales que el aprovechar este mecanismo de acción propio del organismo es eficaz en el manejo de la osteoartritis, pues esto favorece la expresión se citocinas moduladoras antiinflamatorias que ayudarán a reducir la inflamación articular y permitirá al cartílago equilibrar su proceso de reparación o de autosíntesis para así frenar la degeneración que está sufriendo y a la expresión de proteinasas que favorecen la degradación del cartílago. 

Es importante señalar que el manejo de la osteoartritis debe ser multimodal y mientras más temprano se haga el diagnóstico mejores resultados se obtendrán a largo plazo. Este manejo con colágeno tipo II no desnaturalizado, también ayudará posterior a cirugías articulares a preservar la movilidad y que la recuperación post quirúrgica se vea favorecida. 

 

Debido a este mecanismo de acción, es una alternativa segura y más eficaz, pudiéndose considerar también como preventivo tanto en pacientes de edad avanzada como aquellos que son sometidos a entrenamientos físicos extenuantes.

Referencias​​

1. Scott P Commins, Mechanisms of Oral Tolerance. Pediatr Clin North Am. 2015 Dec; 62(6): 1523–1529.

 

2. Hostmann A, Meyer T, Maul J et al. Preexisting antigen-specific immune responses are modulated by oral KLH feeding in humans. Eur J Immunol 2015; 45:1991-6. 

 

3. Suzuki K, Kawamoto S, Maruya M et al. GALT: organization and dynamics leading to IgA synthesis. Adv Immunol 2010; 107:153-85. 

 

4. Katz JD, Janssen EM. Breaking T cell tolerance to beta cell antigens by merocytic dendritic cells. Cell Mol Sci 2011; 68:2873-83. 

 

5. Chang JH, Lee JM, Youn HJ et al. Functional maduration of lamina propia dendritic cells by activation of NKT cells mediates the abrogation of oral tolerance. Eur J Immunol 2008; 38:2727-39

 

6. Husby S, Foged N, Host A et al. Pssage of dietary antigens into the blood of children with coeliac disease. Quantification and size distribution of absorbed antigens. Gut 1987; 28:1062-72.

 

7. Worthington JJ, Czajkowska BI, Melton AC et al. Intestinal dendritic cells specialize to actívate transforming growth factor-β and induce FoxP3+ regulatory T cells via integrin αvβ8. Gastroenterology 2011; 1802-12. 

 

8. Hadis U, Wahl B, Schultz O et al. Intestinal tolerance requires gut homing and expansion of FoxP3 regulatory T cells in the lamina propia. Immunity 2011; 34:237-46. 

 

9. Mowat AM. Anatomical basis of tolerance and immunity to intestinal antigens. Nat Rev Immunol. 2003;3(4):331–341

 

10. Friedman A, Weiner HL. Induction of anergy or active suppression following oral tolerance is determined by antigen dosage. Proc Natl Acad Sci U S A. 1994;91(14):6688–6692

 

11. Thompson HS, Staines NA. 1986. Prevention of collagen-induced arthritis by oral administration of encapsulated type II collagen. Clin Exp Immunol 64:581–586.

 

12. Miller A, Lider O, Roberts AB, Sporn MB, Weiner HL. 1992. Suppressor T cells generated by oral tolerization to myelin basic protein suppress both in vivo and in vitro immune response by the release of transforming growth factor beta after antigen-specific triggering. Proc Natl Acad Sci USA 89:421–425.

 

13. Miller A, Zhang ZJ, Sobel RA, al-Sabbagh A, Weiner HL. 1993. Suppression of experimental autoimmune encephalomyelitis by oral administration of myelin basic protein. VI. Suppression of adoptively transfered disease and differential effects of oral vs. intravenous tolerization. J Neuroimmunol 46:73–82.

 

14. Faria AM, Weiner HL. 2005. Oral tolerance. Immunol Rev 206:232–259.

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