En general, COX-1 se sabe que es benéfica para la homeostasis del organismo con funciones que incluyen mantenimiento de la integridad del epitelio de la mucosa, por lo tanto, su inhibición conduce fácilmente a úlceras gástricas.6 La inhibición de COX-2 solo puede disminuir la producción de prostanoides como PGE2 y PGI2 que están involucrados en procesos inflamatorios y patológicos, así como aminorar la generación de dolor.7 Por lo tanto, muchos estudios clínicos con AINES se enfocan en la inhibición selectiva de enzimas de COX-2 debido a la seguridad resultante del efecto sobre enzimas COX-1.
El uso de inhibidores selectivos de COX-2 (Coxibs), ha ido en aumento para los cuales los animales son altamente sensibles debido a las diferencias en el metabolismo, absorción y recirculación enteropatógena con los humanos.8 Por estas razones, el conocimiento de las propiedades farmacológicas; farmacocinética y farmacodinamia así como el perfil de seguridad de cada droga es esencial con el objetivo de usar los coxibs apropiadamente.
Los Coxibs son una subclase de los AINES los cuales tienen efecto reducido sobre COX-1. Debido a un impedimento conformacional, pues el sitio activo de COX-1 es más pequeño que el de COX-2. La estructura voluminosa de los coxibs restringe la inhibición de COX-1 pero permite la inhibición completa de COX-2.9
La clasificación de los AINES se expresa como Selectivos de COX-2, específicos de COX-2, o preferentes a COX-2. Esto indica la selectividad del fármaco sobre COX-2 y está determinada por el cálculo de la concentración inhibitoria (IC50) de la proporción COX-1:COX-2 .8
Los coxibs, son AINES de tercera generación y en medicina veterinaria se ha introducido deracoxib (2002), firocoxib (2007), mavacoxib (2008) y robenacoxib (2009), así como el más reciente, cimicoxib (2011).10
Cimicoxib
Cimicoxib, es un nuevo derivado del imidazol; un coxib altamente selectivo inhibidor de COX-2. Químicamente es un 4-[4-cloro-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-imidazol-1-y1]benzenosulfonamida (Figura 1) y está disponible en tabletas orales para uso en perros en una administración diaria a una dosis de 2mg/kg.
Eficacia y seguridad
En un estudio diseñado para evaluar la eficacia analgésica perioperativa y la seguridad de cimicoxib en comparación a carprofen cuando se administró a perros después de cirugía y durante el periodo postoperatorio subsecuente. 11
Se llevó a cabo un estudio multicéntrico, controlado en paralelo, doblemente ciego y aleatorizado en 28 clínicas veterinarias.
La inducción de anestesia se definió como T0 y la extubación de anestesia inhalada o bien, el final del procedimiento quirúrgico se definió como T1. Los perros fueron evaluados en dolor por lo menos dos horas antes de T0 y en subsecuentes intervalos de 1, 4, 12, 24, 72 y 168 horas después de T1.
Los perros fueron elegibles por inclusión si fueron mayores a 4 meses de edad, sin restricción de peso o sexo, así como proceso quirúrgico ya sea ortopédico o de tejidos blandos.
El dolor, fue medido por el uso concomitante de una escala análoga visual (VAS), así como dos sistemas de registro de dolor en intervalos de dos horas antes de T0 hasta 168 horas post cirugía. La medición por VAS fue complementado con evaluación basada en observación del perro al descanso así como seguido de una estimulación del área dolorosa (cuando no estaba contraindicada). Un registro de dolor adicional fue usando el sistema 4AVet (11). Al día final del estudio (168 horas post T1), tanto el veterinario como el propietario de la mascota registraron su evaluación sobre la calidad de la analgesia provista por el uso de las drogas.
Administración del tratamiento
Los perros recibieron de forma aleatoria 2mg/kg de cimicoxib o 4 mg/kg de carprofen. La aleatorización fue estratificada basada en el tipo de proceso quirúrgico. El cimicoxib fue administrado en tabletas orales 2 horas antes de T0, y subsecuentemente a intervalos de 24 horas por dos días, seguido a las 72 horas de un examen clínico y extender el tratamiento por 4 días más si se consideraba necesario. El carprofen se administró por inyección 2 horas antes de T0, seguido de 5 dosis orales a intervalos de 24 horas.
Resultados de eficacia
Un total de 237 perros participaron en dicho estudio y aleatoriamente se dividieron en dos grupos de tratamiento, cimicoxib (n=114) y carprofen (n=123).
El cimicoxib demostró analgesia no inferior comparado al carprofen en las primeras 2 horas después de cirugía (P<0.0005). Cimicoxib también mostró no ser inferior a carprofen otorgando analgesia postoperatoria por el periodo de seguimiento de 16 hasta 168 horas (Figura 2)
Estudio de seguridad
Aproximadamente un tercio de los animales incluidos en ambos grupos de tratamiento experimentaron por lo menos un efecto adverso a lo largo del estudio (P=0.78, 30.7% cimicoxib, 32.5% carprofen). No hubo diferencias en parámetros renales, gastrointestinales, hepáticos, cardiovasculares o de coagulación entre los dos grupos (Tabla 1).
La seguridad de ambas drogas se consideró aceptable basado en los estudios hematológicos y bioquímicos que se realizaron a lo largo del estudio; la sospecha de enfermedad renal (n=3, incontinencia urinaria, poliuria/polidipsia) así como desórdenes sanguíneos (n=24, hematomas, hemorragias) no fueron confirmados por el análisis de sangre.
Tolerancia y eficacia
Se llevó a cabo otro estudio, este prospectivo, no ciego a la administración del tratamiento, para lo que se emplearon 492 perros con signos clínicos de osteoartritis (OA) y con los criterios de inclusión y exclusión descritos en la Tabla 2.
Este estudio lo llevaron a cabo 106 veterinarios y a cada uno se le solicitó colectar datos de por lo menos tres perros tratados con cimicoxib y con diagnóstico de OA, hasta u máximo de seis perros por veterinario.
Todos los perros fueron tratados con cimicoxib, 2 mg/kg cada 24 horas durante 30 días; los perros fueron evaluados al día 0, (D0), inmediatamente después de iniciar el tratamiento, D15 y D30 tanto por el veterinario como por el propietario.
Se evaluó la condición del paciente, apetito, locomoción, cojera, dolor a la palpación y manipulación de la articulación e inflamación articular palpable, utilizando una escala descriptiva. 12
Aunque no fue prerrequisito para inclusión en el estudio, se colectaron muestras de sangre para evaluar urea sérica, creatinina, aspartato transaminasa y alanina aminotransferasa al D0 y D30. La incidencia de los efectos colaterales en los perros tratados fue registrada por los veterinarios en formularios al D15 y D30.
Resultados
De los 492 perros incluidos en el estudio, se colectaron resultados de 236.
Condición general
La condición general mejoró con el tiempo, con 60.5% de perros que mostraron tener una condición normal a la primera evaluación D0, y un 80% y 85.1% de perros que mostraron tener una condición normal al D15 y D30 respectivamente.
Locomoción
Los registros de locomoción mejoraron al D15 con referencia al D0 y al D30 con referencia al D15 con el porcentaje de perros con locomoción normal aumentando de 2.3% al D0 a 44.2% al D30.
Cojera y dolor
Los registros de cojera disminuyeron sobre el periodo de tratamiento, con un porcentaje de perros sin cojera aumentando de 4.2% al D0 a 26.5% al D15 y 43.7% al D30. De acuerdo con los registros de cojera, los registros de dolor asociado a la manipulación de la articulación disminuyeron entre el D0 y D15 así como entre el D15 y D30. 12
Inflamación articular
La inflamación articular disminuyó significativamente entre el D0 y el D15, sin embargo la mejora entre el D15 y el D30 no fue significante.
No hubo cambio significativo en el apetito de los perros durante el curso del tratamiento, con la mayoría de los perros tratados que mostraron tener apetito normal en cualquier punto de evaluación.
Evaluación por el propietario
Los registros de dolor disminuyeron significativamente durante el curso del tratamiento. Esto concuerda con el cambio en la habilidad para caminar y la expresión de dolor por vocalizaciones entre el D0 y el D30. El porcentaje de perros que no tuvieron dificultad para caminar aumentó de 6.4% (D0) a 54.7% (D30), mientras que el porcentaje de perros que expresaron dolor por vocalización disminuyo del 7.2% (D0) a 0% (D30). El comportamiento del perro se evaluó cualitativamente desde "contento" y entusiasta a sin respuesta cuando se le llamó. El porcentaje de perros que se mostraron "contentos" y entusiastas aumentó de 47.9% a 84.8% en los D0 y D30 respectivamente, mientras que el porcentaje de perros que no respondió al llamado disminuyó de 8.1% a 2.1%.
En contraste a la evaluación por el veterinario, lo propietarios reportaron un aumento en el porcentaje de perros con apetito normal de 78.8% en D0 al 91.5% al D30. Al final del estudio (D30) los propietarios expresaron alto nivel de satisfacción respecto al tratamiento de sus perros con cimicoxib (12). Un 77% de los propietarios afirmaron que el tratamiento con cimicoxib redujo notablemente los signos de dolor, y un 85.6% de propietarios afirmaron que su perro no mostro efectos secundarios visibles (vómito o diarrea) durante el estudio. un 73% de propietarios afirmaron que su perro consumió cimicoxib espontáneamente
Referencias
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Breve reseña del Cimicoxib
en Medicina Veterinaria
PALABRAS CLAVE > AINES > cimicoxib > analgesia > perros
M en C MVZ Angel Jiménez García de León
Gerente Técnico en Pequeñas Especies
Vetoquinol de México. angel.jimenez@vetoquinol.com