Beneficios del colágeno tipo II no desnaturalizado en el manejo de la osteoartritis.

PALABRAS CLAVE > Osteoartritis > inflamación > citocinas > colageno > cartilago articular > ligamentos > dolor

M en C MVZ Angel Jiménez García de León.

Gerente Técnico de Pequeñas Especies

Vetoquinol de México, SA de CV.

angel.jimenez@vetoquinol.com

8.png

Resumen

La Osteoartritis (OA), es un trastorno articular crónico sistémico en el cual su origen o etiología se puede clasificar como osteoartritis primarias o secundarias; esta se caracteriza por la degradación progresiva del cartílago articular junto con cambios en el hueso subcondral, membrana sinovial, menisco, tendones, ligamentos y músculos circundantes. Esta alteración es de carácter multifactorial que pueden ser divididos en factores no genéticos (edad, género, obesidad, estrés mecánico, estilo de vida, traumatismos) y genéticos (expresión genética alterada del cartílago y hueso subcondral).

 

Estos pueden afectar cualquier articulación, sin embargo, afecta de manera significativa a aquellas se soportan más peso corporal y esto puede causar dolor y disminución en el funcionamiento. El progreso del padecimiento es comúnmente lento, pero en últimas instancias conlleva a una disfunción de la articulación ya que el cartílago tiene una capacidad pobre de regeneración.

El conocimiento actual permite diferenciar dos procesos fisiopatológicos distintos: etapa temprana y etapa tardía de la OA. Los procesos de remodelación juegan un papel crucial en la patogénesis de la OA temprana y determinan cambios aparentes en el hueso subcondral. Aquí, la activación de centros de osificación secundarios, debido a las microfracturas subcondrales, da lugar a la resorción ósea por los osteoclastos seguida de la formación de hueso por los osteoblastos. Si bien esta secuencia de remodelación está estrictamente equilibrada en condiciones fisiológicas, la tasa de recambio óseo aumenta de tres a cinco veces en la OA temprana. 

La vascularización aumentada de la placa ósea subcondral provoca una disminución de la deposición ósea y una reducción de su espesor. Esta disminución del grosor se ha confirmado en modelos experimentales caninos de OA temprana.

Por su parte, La degeneración del cartílago es una característica de la OA. Los condrocitos articulares son la única población celular presente en el cartílago hialino adulto, estas células están incrustadas dentro de su matriz extracelular (principalmente colágeno tipo II para resistencia a la tracción y proteoglicanos con agua para rigidez en compresión / elasticidad).

Vetoquinol Flexadin.jpg
Untitled-1.png

 Figura 1.  Organización patológica del cartílago.

En la OA, como resultado de diversos factores (carga patológica, obesidad, envejecimiento, inestabilidad articular, lesión por estrés repetitivo, inflamación, antecedentes genéticos), el cartílago se fibrila en la zona superficial (pérdida de proteoglicanos, reducción del contenido de agua, disminución de la elasticidad ) mientras que las grietas se extienden a través de la zona media (formación de hendiduras de la matriz vertical, erosión de las fibras de colágeno), lo que lleva a la rotura del cartílago hacia el hueso subcondral  que puede quedar expuesto y también puede deformarse (Figura 1), así como cambios degenerativos críticos también encontrados en constituyentes de la matriz pericelular y en asociación con inflamación la sinovial caracterizada por la producción y liberación de mediadores inflamatorios y agentes catabólicos (citocinas: interleucina 1 beta (IL-1β) y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α); quimiocinas: IL-8; proteinasas: metaloproteinasas de matriz (MMP) y agrecanasas; otros mediadores: PGE2, ciclooxigenasa 2 (COX2), óxido nítrico (NO), productos finales de glicación avanzada (AGE). 

La clasificación de la OA como una artritis no inflamatoria es una apreciación errónea; a pesar de esta clasificación, hace décadas que los investigadores observaron inflamación sinovial en la llamada sinovitis "postraumática", y se ha descrito una histopatología similar en al menos un subconjunto de pacientes con lo que ahora se denomina OA primaria. Hoy en día está claro que la inflamación está presente en las articulaciones con OA mucho antes del desarrollo de un cambio radiográfico significativo. La combinación de imagenología, así como la visualización artroscópica directa, ha sugerido que, incluso en sus primeras etapas, antes de que se produzca la degeneración visible del cartílago, la OA ya es una enfermedad inflamatoria.

Untitled-2.png

Aunque la membrana sinovial no es el único tejido involucrado en la inflamación relacionada con la OA, es un sitio importante de cambios inflamatorios macroscópicos y microscópicos; la inflamación crónica de bajo grado prepara el escenario para la enfermedad crónica; el desarrollo de inflamación crónica en la OA después de un traumatismo articular o sobrecarga excesiva puede entenderse como un círculo vicioso y auto-perpetuante de daño tisular local, inflamación y reparación, de modo que la articulación se pueda comparar con una herida crónica.

 

Papel del colágeno tipo II no desnaturalizado

 

El colágeno es uno de los principales componentes del cartílago articular y cuando éste se daña, el colágeno se libera en el espacio articular desencadenando una respuesta inmune. 

 

El colágeno tipo II no desnaturalizado es colágeno en su forma nativa, manteniendo su estructura tridimensional y glicosilación. Es una proteína compuesta por tres subunidades moleculares enrolladas en una forma estructural helicoidal. Varios polímeros de azúcar están  unidos a los aminoácidos alrededor de esta estructura helicoidal y son componentes importantes del conjunto estructural de la molécula. 

 

Cuando el colágeno se desnaturaliza por hidrólisis o calentamiento, estas tres estructuras y el patrón de glicosilación se pierden y los epítopos importantes para el reconocimiento inmunológico también se pierden.

 

Mecanismo de acción

 

La tolerancia inmunológica oral es un proceso bien definido que da lugar en el intestino asociado al tejido linfoide (GALT), que implica a las placas de Peyer, ganglios linfáticos mesentéricos y otras células linfoides en el intestino. Hay diversos mecanismos de tolerancia oral y uno de los principales determinantes para que este mecanismo sea activado es la cantidad de antígeno consumido, ya que las dosis bajas de antígeno favorecen la inducción de las células T reguladoras (Treg) mientras que las dosis más altas tienden a favorecer la anergia o deleción.

 

El mecanismo por el cual el colágeno tipo II no desnaturalizado induce tolerancia oral es, mediante una dosis comprobada se detona la inducción de los Tregs, y una vez que estos se encuentran circulantes, favorecen la expresión de citocinas antiinflamatorias; principalmente interleucina 10 (IL-10) y factor de crecimiento transformante beta (TGF- β) en áreas donde reconocen su antígeno afín; por lo tanto, es importante presentar el colágeno tipo II a GALT en un estado sin desnaturalizad debido a que sus epítopes antigénicos en este tipo de colágeno están preservados y pueden inducir la tolerancia oral. 

 

Los Tregs inducidos reconocen estos epítopes del colágeno tipo II y luego se localizan en la articulación al dirigirse al colágeno libre producido por el mismo daño al cartílago y así reducir la inflamación mediante la producción de citocinas antiinflamatorias.

Untitled-3.png

El resultado final, es la disminución de la inflamación de la articulación.

 

Existen múltiples estudios en perros, animales de laboratorio y en humanos, donde se demuestra la eficacia del colágeno tipo II no desnaturalizado en el manejo de la osteoartritis. Por mencionar, un estudio presentado en 2012, se comparó la eficacia de un placebo, colágeno tipo II no desnaturalizado, glucosamina y condroitina, y la combinación de colágeno tipo II no desnaturalizado más glucosamina y condroitina en pacientes caninos.

 

Se trató de un estudio doble ciego, con un grupo control (placebo) y cuatro grupos tratados una vez al día durante 150 días. Se incluyeron perros con osteoartritis moderada de más de 18.1 kg de peso corporal; en este estudio no se permitió el uso de antiinflamatorios no esteroidales (AINEs) así como su uso tres semanas previas al inicio del mismo.

El colágeno tipo II es presentado en su estado nativo a una célula dendrítica procesadora de antígenos (CD103+CD), la cual entonces induce la producción de Tregs bajo la influencia del ácido retinóico (RA) y el TGF- β¬. 

 

Estas Tregs entonces localizan las áreas donde encuentran su antígeno análogo; en este caso el colágeno tipo II liberado a partir del cartílago dañado, donde secretan citocinas antiinflamatorias principalmente IL-10 y TGF-¬ β.

Untitled-4.png

Se hizo una colección de datos cada 30 días, entre los cuales se consideraron: medidas de dolor, dolor general evaluado por el propietario, dolor seguido de la manipulación o cojera asociada al ejercicio, medidas objetivas en placa de fuerza y compresión y área de impulso principalmente.

 

El grupo tratado con colágeno tipo II no desnaturalizado únicamente mostró una reducción significativa del dolor iniciando al día 60 y una reducción máxima al día 150; se obtuvo un 81% de reducción general del dolor, 87% de reducción de dolor seguido de la manipulación y 90% de reducción de cojera asociada al ejercicio. Por su parte, el grupo tratado con glucosamina y condroitina, mostró una reducción significativa del dolor iniciando el día 90 y máxima reducción al día 150, obteniendo así un 51% de reducción general del dolor, 48% de reducción seguida de la manipulación y un 43% de reducción de cojera asociada al ejercicio. 

 

El grupo tratado con colágeno tipo II no desnaturalizado mostró una reducción significativa del dolor iniciando al día 60 y máxima reducción al día 150, con un 36% de reducción general del dolor y un 34% de reducción de dolor seguido de la manipulación; estos resultados suponen interferencia de la inducción de la tolerancia inmunológica debido a la administración simultánea de los suplementos, sin embargo, se requieren más estudios para profundizar en este resultado.

Conclusiones

 

El colágeno tipo II no desnaturalizado a una dosis adecuada, tras múltiples estudios en humanos, animales de laboratorio, así como perros y gatos, es una alternativa que ha mostrado una mayor eficacia para el manejo de la osteoartritis y bajo un mecanismo de acción bien conocido de tolerancia inmunológica oral favorece la expresión de citocinas antiinflamatorias y así ayudar a disminuir la inflamación y el dolor articular. Esto representa varios beneficios en el paciente, pues por un lado se incide positivamente en su calidad de vida y ayuda al manejo y proceso de recuperación, pues los resultados mostrados en el estudio referido en este artículo, el colágeno tipo II no desnaturalizado disminuye el dolor seguido de la manipulación así como posterior al ejercicio, lo que beneficiará los esquemas de fisioterapia y rehabilitación a los que sean sometidos estos pacientes.

 

Un beneficio adicional para los profesionales de la salud veterinaria así como para los responsables de la mascota es la fácil dosificación y administración, pues el mecanismo de tolerancia inmunológica oral, requiere una dosis precisa para desencadenar la respuesta inmune antiinflamatoria sin importar el peso o la talla del paciente, es por ello que su administración se vuelve mucho más práctica y la eficacia demostrada se mantiene. Es importante señalar que el manejo de la osteoartritis debe ser multimodal y mientras más temprano se haga el diagnóstico mejores resultados se obtendrán a largo plazo. También nos va a ayudar posterior a cirugías articulares a preservar la movilidad y que la recuperación post quirúrgica se vea favorecida.

Referencias Consultadas

 

1. Loeser RF, Goldring SR, Scanzello CR, Goldring MB (2012) Osteoarthritis : a disease of the joint as an organ. Arthritis Rheum 64(6):1697–1707

 

2. Burr DB (2004) Anatomy and physiology of the mineralized tissues: role in the pathogenesis of osteoarthrosis. Osteoarthritis Cartilage 12(Suppl A):S20–S30

 

3. Madry H, Kon E, Condello V, Peretti GM, Steinwachs M, Seil R, Berruto M, Engebretsen L, Filardo G, Angele P (2016) Early osteoarthritis of the knee. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc 24(6):1753–1762

 

4. Amir G, Pirie CJ, Rashad S, Revell PA (1992) Remodelling of subchondral bone in osteoarthritis: a histomorphometric study. J Clin Pathol 45(11):990–992

 

5. Burr DB, Gallant MA (2012) Bone remodelling in osteoarthritis. Nat Rev Rheumatol 8(11):665–673

 

6. Intema F, Sniekers YH, Weinans H, Vianen ME, Yocum SA, Zuurmond AM, DeGroot J, Lafeber FP, Mastbergen SC (2010) Similarities and discrepancies in subchondral bone structure in two differently induced canine models of osteoarthritis. J Bone Miner Res 25(7):1650–1657

 

7. Bellido M, Lugo L, Roman-Blas JA, Castaneda S, Calvo E, Largo R, Herrero- Beaumont G (2011) Improving subchondral bone integrity reduces progression of cartilage damage in experimental osteoarthritis preceded by osteoporosis. Osteoarthritis Cartilage 19(10):1228–1236

 

8. Heinegård D, Saxne T (2011) The role of the cartilage matrix in osteoarthritis. Nat Rev Rheumatol 7(1):50–56

 

9. Goldring MB, Otero M (2011) Inflammation in osteoarthritis. Curr Opin Rheumatol 23(5):471–478

 

10. Scanzello, C., Plaas, A. and Crow, M. (2008) Innate immune system activation in osteoarthritis: is osteoarthritis a chronic wound? Curr Opin Rheumatol 20: 565–572.

 

11. Sokolove, J., Lepus CM. (2013). Role of inflammation in the pathogenesis of osteoarthiris: latest findings and interpretations. Ther Adv Musculoskel Dis 5(2) 77 - 94

 

12. R. C. Gupta, et al. Comparative therapeutic efficacy and safety of type-II collagen (UC-II® ingredient), glucosamine and chondroitin in arthritic dogs: pain evaluation by ground force plate Journal of Animal Physiology and Animal Nutrition. DOI: 10.1111/j.1439- 0396.2011.01166.x

 

13. L. A. DeParle, R. C. Gupta, T. D. Canerdy, J. T. Goad, M. D’Altilio, M. Bagchi, D. Bagchi Efficacy and safety of glycosylated undenatured type-II collagen (UC-II® ingredient) intherapy of arthritic dogs

 

14. Journal of Veterinary Pharmacology and Therpeutics 

 

15. Bagi CM, Berryman ER, Teo S, Lane NE. 2017. Oral administration of undenatured native chicken type II collagen (UC-II) diminished deterioration of articular cartilage in a rat model of osteoarthritis. Osteoarthritis and Cartilage. 2017, pp. 2080-2090.

 

16. Coombes, JL, et al. 2007. A functionally specialized population of mucosal CD103+ DCs induces Foxp3+ regulatory T cells via a TGF-B- and retinoic acid-dependent mechanism. Journal of Experimental Medicine. 2007, Vol. 204, 8, pp. 1757-1764.