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Terapéutica de Anticuerpos Monoclonales en Dermatología Veterinaria.

PALABRAS CLAVE > Anticuerpos monoclonales > dermatitis atópica > anticuerpos anti-IL-31

Laura Reyes Clímaco.

Seccción de Dermatología en Dermavet Hospital Veterinario, Ciudad de México, México.

Resumen

Los anticuerpos monoclonales (acMo), fueron desarrollados por George Köhler and Cesar Milstein a través de la fusión de líneas de mieloma con linfocitos B para la creación de hibridomas¹, una plataforma indispensable para la generación de anticuerpos monoclonales de alta calidad, originando con ello una rápida expansión de los productos biológicos terapéuticos². Entre las moléculas terapéuticas, los acMo tienen la mayor tasa de crecimiento de la industria³, puesto que se han convertido en agentes terapéuticos sumamente específicos y en conjunto con el desarrollo de la ingeniería, su uso ha mejorado continuamente la eficacia clínica4. Los acMo terapéuticos comprenden anticuerpos no conjugados o conjugados, fragmentos de anticuerpos, así como anticuerpos bi-específicos y tri-específicos5 y se han usado principalmente como inmunomoduladores, por lo que a menudo se diseñan para acoplarse directamente a células T, células B, granulocitos, células presentadoras de antígenos, células dendríticas, macrófagos, citoquinas, quimiocinas o factores de crecimiento6 (Figura 1).

Los acMo se utilizan cada vez más en medicina veterinaria7, aunque gran parte del avance en este campo se ha centrado en el tratamiento del cáncer8, también se están desarrollando contra enfermedades infecciosas e inflamatorias9, tal es el caso del desarrollo del anticuerpo monoclonal anti-IL 31 caninizado Lokivetmab (Cytopoint de Zoetis®) que neutraliza los medios inflamatorios de la IL-31 y se mantiene en circulación por varias semanas10. El objetivo de esta revisión es dar a conocer la terapéutica de anticuerpos monoclonales en dermatología veterinaria. 

Aplicación de los acmo en dermatología veterinaria

 

La IL-31 es una citoquina recientemente identificada con un papel bien definido en la patogénesis del prurito. IL-31, cuya producción es inducida por IL-4 e IL-33, se une a un receptor heterodimérico (R) compuesto por la exclusiva cadena IL-31RA y la oncostatina M compartida¹¹. El prurito es un síntoma clínico típico de las afecciones cutáneas alérgicas como la dermatitis atópica¹². 

 

Esto condujo al desarrollo del acMo anti-IL 31 caninizado (Lokivetmab) que neutraliza los medios inflamatorios de IL-31 y existe evidencia científica de su uso eficiente en 211 caninos, quienes mostraron una notable reducción en la respuesta pruriginosa  durante al menos 4 semanas a una dosis de 0.5-2.0 mg/kg10.

En otro estudio, se evaluaron 274 perros con dermatitis atópica crónica, los cuales fueron tratados con Lokivetmab a una dosis de 1 mg/kg, a los resultados se observó una respuesta de prontitud (un día) y de efecto duradero en la reducción del prurito y de lesiones cutáneas, con un buen perfil de seguridad13.

 

En otro estudio realizado en 132 perros, el (87.8%) mostró reducción del prurito, luego de la administración inicial de lokivetmab a 1.8 a 3.7 mg/kg. Los perros con prurito muy severo presentaron 2.8 veces más probabilidades de éxito del tratamiento, en cuanto a los efectos adversos se reportó letargo, vómitos, hiperexcitabilidad, dolor en el lugar de inyección e incontinencia urinaria en 11 de 132 perros14. También se reportaron efectos adversos como diarrea, ansiedad y anorexia al menos una vez10.

 

En la dermatitis atópica en importante dar una terapia en conjunto ya que se ha enfatizado la necesidad de un enfoque multimodal que se hace único para cada perro afectado. Para cualquier perro con dermatitis atópica, el primer paso del tratamiento es proporcionar alivio del prurito y la inflamación y casi todos los perros requerirán algún tratamiento antiinflamatorio y antiprurítico15. Lo mismo se observó en otro estudio experimental en perros, una inyección de lokivetmab previno casi todas las manifestaciones de prurito inducidas por alérgenos, sin embargo no previno el desarrollo de lesiones en la piel, mientras que una cuarta parte de los perros no exhibieron un brote durante al menos un año mientras recibían monoterapia con lokivetmab16.

 

En un reporte de caso de un canino con mastocitoma cutáneo generalizado, el tratamiento con Lokivetmab fue eficaz para resolver y mantener la remisión del prurito, después de no haber respondido al tratamiento con antihistamínicos, prednisona y ciclosporina17. Por otra parte, en dermatología humana, los acMo contra la IL-13 también se han estudiado para el tratamiento del asma, enfermedad de Alzheimer y eczema18, por lo que en el área de dermatología veterinaria podrían ser una herramienta prometedora para el tratamiento de estas patologías, por lo que se requieren estudios de seguridad y eficacia a largo plazo.

Metabolismo y Seguridad

 

Los acMo se metabolizan naturalmente en el organismo y, por lo tanto, no causan efectos secundarios metabólicos en el hígado o los riñones, como puede ocurrir con otros medicamentos19. Los acMo actuales incluyen isotipos de inmunoglobulina G, IgG1, IgG2 e IgG4, estos acMo son de separación lenta, una vida media larga y una distribución tisular limitada lo cual contribuye a reducir la frecuencia de las aplicaciones de tratamiento. 

 

Los acMo se administran generalmente por vía parenteral, intramuscular, intravenosa o subcutánea. Cuando se administra por vía intramuscular o subcutánea, la absorción es lenta y la concentración plasmática máxima se alcanza después de 2 a 8 días, con una biodisponibilidad que oscila entre el 50 y el 100%. No se recomienda la administración oral20

Los mecanismos de eliminación incluyen filtración renal, secreción biliar y biotransformación (metabolismo y catabolismo). La IgG, normalmente no se elimina en la orina debido a su tamaño. La secreción biliar es una vía de eliminación importante para la IgA, mientras que la mayoría de la IgG se elimina por catabolismo intracelular²¹.

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Figura 1. Tecnología de hibridomas utilizada para producir anticuerpos monoclonales de acuerdo a Parray et al., (2020): generación de acMo mediante la inmunización de animales de laboratorio con cualquier antígeno objetivo. Células de hibridoma generadas por la fusión entre células B de un animal inmunizado (rata, ratón, conejo o mono) y las células de mieloma. Las células híbridas se seleccionan en medios HAT y finalmente las células que secretan los anticuerpos deseados se seleccionan.

Para garantizar la seguridad de los acMo, es necesario evaluar su método de producción, pureza, secuencia, estructura, efectos farmacológicos e inmunológicos, biología y uso clínico²². 

 

Los acMo, se generan a partir de células que se derivan de una sola célula (clonación celular), lo cual es ventajoso porque los lotes consisten en un único anticuerpo que se dirige específicamente al epítope deseado; los acMo tienen un rendimiento uniforme y son renovables (siempre y cuando la línea celular se mantenga adecuadamente)²³ y muestran una alta especificidad y reproducibilidad¹².

 

Por otra parte, se realizó un estudio con el fin de evaluar efectos secundarios, relacionados con el sistema urinario, a lo cual la administración de lokivetmab a una dosis subcutánea de 3.3 mg/kg, no mostró aumento significativo en el volumen de la orina, en relación con la administración de prednisolona, con lo que se concluyó que el uso de lokivetmab no induce efectos secundarios negativos de la poliuria y no interfiere con otras pruebas intradérmicas o con los niveles de IgE circulantes.

 

En un estudio se evaluó la seguridad de Loquivetmab en 245 caninos a una dosis de1.0-3.3 mg/kg y solo el 2.5% presentó inmunogenicidad inducida por el tratamiento, mientras que 162 perros mostraron una mejoría notoria en cuanto a la respuesta pruriginosa10.

Porvenir de los acMo en dermatología veterinaria 

 

La medicina está evolucionando hacia una era de terapias únicas para cada paciente, con importantes avances en secuenciación genética e investigación biomédica, el enfoque ahora es identificar nuevos objetivos para usar en el área clínica veterinaria. Los acMo terapéuticos evolucionan constantemente, y se están desarrollando nuevas moléculas24 por lo cual serán más accesibles a medida que su uso se generalice25, dado que su costo de producción es alto, por lo que su uso comercial es uno de los principales desafíos en el futuro26.

 

Desde otro punto de vista, la resistencia a los antibióticos es un desafío importante, y las terapias de acmo se están desarrollando para atacar a las bacterias, los ejemplos incluyen anticuerpos monoclonales antiinflamatorios, prebióticos para competir con el crecimiento microbiano y el secuestro de nutrientes del huésped para crear un entorno con recursos limitados en el que los microbios no pueden reproducirse. Esto podría ser un desarrollo importante en la batalla contra la lista abreviada de antibióticos útiles en dermatología veterinaria27.

 

Las enfermedades inflamatorias y mediadas por la inmunidad son un área en dermatología donde la detección de antígenos específicos con acMo puede tener un efecto de alteración de la enfermedad. Los tratamientos biológicos tienen defectos y solo tratan partes específicas de una enfermedad. Es importante que los veterinarios se familiaricen y comprendan cómo funcionan estas terapias, ya que se convertirán en una parte importante de los tratamientos futuros en medicina28.

Conclusiones: 

Los anticuerpos monoclonales tienen una selectividad sumamente específica y por lo tanto, menos toxicidad atribuible a la unión con otras moléculas y sin efectos secundarios, lo cual aumenta su potencial terapéutico en el área de dermatología veterinaria. 

Bibliografía

1. Ottir FJ. Production of monoclonal antibodies. Methods Mol Med 2000;40:267-279. 

 

2. Zhang C. Hybridoma technology for the generation of monoclonal antibodies. Methods Mol Biol 2012;901:117-35.

 

3. Beck A, Haeuw JF, Wurch T, Goetsch L, Bailly C, Corvaïa N. The next generation of antibody-drug conjugates comes of age. Discov Med 2010;10:329-339.

 

4. Vincent KJ, Zurini M. Current strategies in antibody engineering: Fc engineering and pH-dependent antigen binding, bispecific antibodies and antibody drug conjugates. Biotechnol J 2012;7:1444-1450.

 

5. Golay J, Introna M. Mechanism of action of therapeutic monoclonal antibodies: Promises and pitfalls of in vitro and in vivo assays. Arch Biochem Biophys 2012;526:146-153.

 

6. Clair EW. Novel targeted therapies for autoimmunity. Curr Opin Immunol 2009;21:648-657.

 

7. Verma H, Ramachandran D, Samal A. Bispecific antibodies and their use in applied research. Vet World 2012;5:775-780.

 

8. Martin PD, Argyle DJ. Advances in the management of skin cáncer. Vet Dermatol 2013;24:173-E38.

 

9. Calow J, Behrens AJ, Mader S,  Bockau U, Struwe WB, Harvey DJ, et al. Antibody production using a ciliate generates unusual antibody glycoforms displaying enhanced cell-killing activity. MAbs 2016;8:1498-1511.

 

10. Michels GM, Ramsey DS, Walsh KF, Martinon OM, Mahabir SP, Hoevers JD, et al. A blinded, randomized, placebo-controlled, dose determination trial of lokivetmab (ZTS-00103289), a caninized, anti-canine IL-31 monoclonal antibody in client owned dogs with atopic dermatitis. Vet Dermatol 2016;27:478-E129.

 

11. Ferretti E, Corcione A, Pistoia V. The IL-31/IL-31 receptor axis: general features and role in tumor microenvironment. J Leukoc Biol 2017;102:711-717.

 

12. Gonzales AJ, Fleck TJ, Humphrey WR, Galvan BA, Aleo MM, Mahabir SP, et al. IL-31-induced pruritus in dogs: a novel experimental model to evaluate anti-pruritic effects of canine therapeutics. Vet Dermatol 2016;27:34-e10.

 

13. Moyaert H, Van Brussel L, Borowski S, Escalada M, Mahabir SP, Walters RR, et al. A blinded, randomized clinical trial evaluating the efficacy and safety of lokivetmab compared to ciclosporin in client-owned dogs with atopic dermatitis. Vet Dermatol 2017;28:593-e145.

 

14. Souza CP, Rosychuk RAW, Contreras ET, Schissler JR, Simpson AC. A retrospective analysis of the use of lokivetmab in the management of allergic pruritus in a referral population of 135 dogs in the western USA. Vet Dermatol 2018;6:489-e164.

 

15. Nuttall TJ, Marsella R, Rosenbaum MR, Gonzales AJ, Fadok VA. Update on pathogenesis, diagnosis, and treatment of atopic dermatitis in dogs. J Am Vet Med Assoc 2019;254:1291-1300. 

16. Tamamoto-Mochizuki C, Paps JS, Olivry T. Proactive maintenance therapy of canine atopic dermatitis with the anti-IL-31 lokivetmab. Can a monoclonal antibody blocking a single cytokine prevent allergy flares? Vet dermatol 2019;30:98-e26.

 

17. Meichner K, Kiupel M, Kasantikul T, Rakich P, Banovic F. Lokivetmab therapy for pruritus in a dog with cutaneous mastocytosis. Vet Dermatol 2019;1:73-e22.

 

18. Hamann CR, Thyssen JP. Monoclonal antibodies against interleukin 13 and interleukin 31RA in development for atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 2018;78:3:S37-S42.

 

19. Ecker DM, Jones SD, Levine HL. The therapeutic monoclonal antibody market. MAbs 2015;7:9-14.

20. Wang W, Wang EQ, Balthasar JP. Monoclonal antibody pharmacokinetics and pharmacodynamics. Clin Pharmacol Ther 2008;84:548-58.

 

21. Kamath AV. Translational pharmacokinetics and pharmacodynamics of monoclonal antibodies. Drug Discov Today Technol 2016;21-22:75-83.

 

22. Brennan FR, Morton LD, Spindeldreher S, Kiessling, Allenspach R, Hey A, et al. Safety and immunotoxicity assessment of immunomodulatory monoclonal antibodies. MAbs 2010;2:233-255.

 

23. Busby M, Xue C, Li C, Farjoun Y, Gienger E, Yofe I, et al. Systematic comparison of monoclonal versus polyclonal antibodies for mapping histone modifications by ChIP-seq. Epigenetics Chromatin 2016;4:49.

 

24. Pellicer CM, García R, García PP, Ramos D, Matoses A. Actualización en terapéutica de anticuerpos monoclonales. Ars Pharm 2014;55:8-22. 

 

25. Puig L. Biosimilars in Dermatology: Starting with Infliximab. Actas Dermosifiliogr 2013;104:175-180.

 

26. Liu JK. The history of monoclonal antibody development Progress remaining challenges and future innovations. Ann Med Sur 2014;3:113-116.

 

27. Spellberg B, Bartlett JG, Gilbert DN. The future of antibiotics and resistance. Engl J Med 2013;368:299-302.

 

28. DeBoer DJ. The future of immunotherapy for canine atopic dermatitis: a review. Vet Dermatol 2017;28:25-e6.

 

29. Parray HA, Shukla S, Sweety, Samal S, Shrivastava T, Ahmed S. Hybridoma technology a versatile method for isolation of monoclonal antibodies, its applicability across species, limitations, advancement and future perspectives.

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