Gabapentinoides aclarando diferencias entre ellos.

PALABRAS CLAVE > Gabapentinoides > dolor crónico > inflamación > GABA > gabapentina > pregabalina

MVZ MNN DIPL. Raul Leyva. 

1 MVZ Máster en Neurociencias y neurogénesis. Director de Neurología Veterinaria de Veracruz 

(NeuroVVer), calle chopo 1214, Floresta 91940, Veracruz.

2MVZ Especialista en Medicina y Cirugía de Perros y Gatos, Estudiante de la Maestría en PCARN 

en la UAEMex.

3MVZ Especialista en Laboratorio Clínico Veterinario, UDCA Colombia.

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Introducción

El GABA (acido gamma- aminobutírico) es el principal de los neurotransmisores inhibidores del sistema nervioso central. EL GABA no cuenta con una transportación eficaz del torrente sanguíneo hacia el cerebro (poca efectividad para atravesar la barrera hematoencefálica) y es por esto por lo que el GABA que se encuentra en el sistema nervioso central (mayormente cerebro) es proporcionado por las neuronitas que ahí se encuentran, esto mediante un proceso de descarboxilación del ácido glutámico.

 

El GABA regula la excitabilidad neuronal mediante su unión a proteínas especificas de la membrana, logrando la apertura del canal iónico y con ello la entrada de un ion cloruro ocasionando la hiperpolarización en la célula receptora y esto conlleva a evitar la continuidad de la transmisión del impulso nervioso a otras células.

Alteraciones como la epilepsia, algunos trastornos del movimiento y comportamentales se asocian a niveles bajos de GABA en los individuos que las padecen.

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Los Gabapentinoides

Estructuralmente son vistos como análogos del neurotransmisor GABA (acido gaba amino butírico) se desarrollaron en los estados unidos a partir de la época de los 70´s donde farmacéuticas e investigadores buscaban desarrollar fármacos que fueran antagonistas del GABA y que tuviera efecto sobre este dándole una aplicación como antiepiléptico; El primero que logró salir al mercado fue la gabapentina en los estados unidos en 1994; Lo que resulta interesante de los gabapentinoides es  que ni la gabapentina ni la pregabalina se unen a los receptores GABAA o al GABAB; además los efectos antinocioceptivos en modelos de dolor neuropático no son revertidos con la administración de antagonistas de los receptores GABAA / GABAB.

 

El mecanismo de acción de ambos fármacos conocido hasta el momento, pero no del todo establecido como absoluto y cierto es la interacción con subunidades de los canales de calcio α-2-δ.  Con esta interacción los mecanismos desencadenados son básicamente la reducción de en la liberación de neurotransmisores resultando en una disminución de la hiperexcitabilidad neuronal. Estas acciones son llevadas a cabo de manera presináptica y por eso la disminución en el influjo de calcio a este nivel, reduce la presencia de glutamato, sustancia P y norepinefrina en la sinapsis

Otras posibles interacciones reportadas incluyen interacciones con el sistema de transporte del L-aminoácido, la hiperpolarización de los canales de potasio y inhibición del receptor tipo AMPA, principalmente a nivel espinal, aunque esta interacción ha sido cuestionada recientemente.

 

Entre ambos fármacos existen diferencias más claras en su proceso de absorción y en la potencia de su efecto. Ambos gabapentoides son absorbidos a nivel del intestino delgado. En este punto se genera una de las diferencias primordiales de los medicamentos. La absorción de gabapentina se puede saturar es decir existe un límite en la capacidad de absorción celular del fármaco a nivel intestinal que a cierta concentración del fármaco este ya no podrá absorberse más, su biodisponibilidad varía inversamente con la dosis. 

 

De la gabapentina se sabe tiene una disponibilidad en sangre de hasta un 60% y conforme mas se aumente la dosis del fármaco esta tenderá a disminuir, la pregabalina por su parte experimenta una farmacocinética lineal y por tanto no se altera su absorción con el incremento de la dosis, en este sentido su biodisponibilidad puede llegar a ser superior al 90% en individuos sanos; no teniendo un efecto de saturación en su absorción.

 

Ambos gabapentinoides no presentan mayor unión a las proteínas plasmáticas, no generando interacción con otros fármacos. La gabapentina tiene un mayor porcentaje de metabolismo hepático que la pregabalina, pero ambas no llegan a inducir activación de las enzimas microsomales tales como el citocromo P450.

 

El tiempo promedio de vida en sangre es mayor en la pregabalina siendo este de hasta 7 horas en perros y hasta 11 horas en gatos mientras que en la gabapentina solamente alcanzan 3-4 horas en perros y de 2-3 horas en gatos. 

Su eliminación es por excreción renal, eliminándose ambos fármacos intactos sin modificación química superior al 90 %.

 

Aplicaciones terapéuticas

Tanto la gabapentina como la pregabalina en diversos estudios han demostrado ser eficaces en disminuir las crisis epilépticas mayormente en pacientes con crisis de manifestación focales reportándose hasta un 50% de eficacia en la gabapentina y un porcentaje del 70% para la pregabalina. Su mayor beneficio se da al ser usados como fármacos antiepilépticos complementarios a un fármaco de primera orden previamente instaurado.

 

La pregabalina fue aprobada desde el 2004 por la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos para el tratamiento del dolor neuropático periférico. Posteriormente se concedió la aprobación en Europa para el dolor neuropático central y para los trastornos de ansiedad generalizada. 

 

Hasta la actualidad ni la pregabalina o la gabapentina son avaladas por la FDA en los estados unidos como fármacos para el manejo del dolor neuropático; sin embargo, en base a los resultados de muchos estudios y las referencias medicas de uso favorable en ello las hacen ser consideradas como de sus aplicaciones fuera de lo permitido por esa entidad de regulación farmacológica.

 

En medicina veterinaria su uso más frecuente es como analgésico en alteraciones que puedan conducir a un dolor neuropático, como por ejemplo hernias de disco, trauma en nervios periféricos, tumores de vaina, dolor radicular, enfermedad articular compresiva crónica, neuralgias, etc.

 

Efectos adversos

En ambos fármacos se reportan efectos sedativos y ataxia a su uso.

A diferencia de su uso en medicina humana donde se reportan una variedad mucho mayor de efectos secundarios, en animales no se han reportado mayores efectos mas que los asociados a la ataxia y sedación; estos efectos son fármacos dependientes y conforme se retira el uso del medicamento se desaparecen sin presentar secuelas o efecto residual.

 

Un punto importante para mencionar al menos es lo reportado en medicina humana donde se describe que el tratamiento concomitante de gabapentinoides con opiodes se asoció a un incremento considerable (hasta un 12%) del riesgo de muerte relacionada con el opioide.  Cuando los gabapentinoides se utilizan con otros depresores del sistema nervioso los efectos tales como somnolencia, sedación y depresión pueden ser aditivos. Se ha reportado insuficiencia respiratoria y coma en pacientes que también reciben opioides. 

 

Por otra parte, no encontraron asociación significativa con la prescripción simultánea de AINE

Dosis e intervalos de uso

Pregabalina: La dosis oral propuesta de pregabalina en los perros es de 2-4 mg / kg cada 8-12 h. se recomienda iniciar el tratamiento a 2 mg/kg cada 8 horas e ir aumentando 1 mg /kg por semana hasta la alcanzar la dosis final de 4 mg/kg o alcanza un efecto optimo. E n el caso de antiepilépticos se recomienda siempre administrarla en intervalos de cada 8 horas mientras que para su uso de manejo del control neuropático se recomienda administrar cada 12 horas y encaso de ser necesario incrementar el intervalo a cada 8 horas.

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En los gatos se recomienda una dosis de 1-2 mg/kg cada 12 horas dado que su tiempo de vida media es mayor y los efectos de sedación suelen ser mayores. De igual forma que en los perros se recomienda iniciar con la dosis baja e incrementar según sea necesario.

Gabapentina: la dosis recomendada es de 30- 60 mg/kg en 24 horas dividiendo la concentración total en 3-4 tomas al día (cada 8-6 horas). Se considera una dosis inicial de 10mg/kg cada 8 horas la cual se podrá incrementar tanto la dosis como la frecuencia en función de la respuesta obtenida.

 

En los gatos la dosis recomendada es de 5-10 mg/kg cada 8- horas.

 

Para ambos gabapentinoides no existen suficientes estudios en gatos que, de un sustento reconocido de su eficacia, así como de sus efectos y seguridad de su uso a largo plazo, sin embargo, es relevante mencionar que no se conoce tampoco estudios que comprueben lo contrario. Se mencionan algunos estudios a favor del uso de los gabapentinoides en gatos y sobre todo cada vez mas información basada en la experiencia de expertos que reportan beneficios de su uso sin mayor afección clínica para ellos.

 

En resumen…

Los gabapentinoides son fármacos análogos del GABA cuyo mecanismo de acción es la interacción con subunidades de los canales de calcio α-2-δ.

 

Este mecanismo les permite tener un diverso, siendo bien establecido como un fármaco antiepiléptico de apoyo o de segundo orden (no fármaco para monoterapia antiepiléptica), así como un fármaco para el manejo de dolor neuropático de diversas etiologías y también para el manejo del dolor de tipo osteoarticular.

 

Entre ambos fármacos existen diferencias importantes a reconocer y que los hacen diferentes a su aplicación como es que la Gabapentina tiene un efecto de saturación que limita su uso en base a la dosis efecto y su respuesta, mientras que la pregabalina no, teniendo esta con ello una mejor posibilidad de respuesta favorable. Asociado a lo mismo se reporta que la pregabalina tiene un efecto hasta 3 veces más potente en comparación con la gabapentina, además de poder ser funcional en intervalos de administración mayores al menos en perros.

 

Se recomienda tener cuidado de su uso en combinación con opioides.

 

Los efectos adversos a su uso son pocos (sedación, ataxia) y son respuesta individua y sin efectos residuales al retiro del fármaco.

 

Su uso en gatos, aunque no está del todo aprobado, no existen estudios que den sustento negativo de ello y se conocen dosis ya establecidas como funcionales  

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