Alternativas para el manejo del dolor en pacientes con osteoartritis.

PALABRAS CLAVE >  Osteoartritis > COX-2 > inflamación > dolor
> desinflamatorios > analgésicos

M en C MVZ Angel Jiménez García de León.

Gerente Técnico de Pequeñas Especies

Vetoquinol de México, SA de CV.

angel.jimenez@vetoquinol.com

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Resumen

La osteoartritis (OA), es un padecimiento frecuente en perros y en gatos, y puede afectar a un alto porcentaje de perros adultos. Existen varios factores predisponentes que pueden desencadenar la evolución de este padecimiento como el sobrepeso, no solamente porque el peso excesivo provoca mayor presión en las articulaciones, sino porque también el tejido adiposo se considera metabólicamente activo y pro-inflamatorio. Existen otros factores de riesgo como la inestabilidad, laxitud o displasia de la articulación, traumatismos, estrés y tensiones excesivas, así como predisposición genética y la edad en algunas razas1.

 

La OA, se define como una inflamación y daño de las articulaciones y sus estructuras causando dolor y disfunción. Algunos cambios son reversibles en etapas tempranas del curso de la enfermedad; sin embargo, la inflamación crónica conduce a cambios irreversibles de los componentes de la articulación. El mecanismo de la OA es complejo y variable, donde un daño a la membrana sinovial o al cartílago inducen la activación de la respuesta inflamatoria en la cápsula articular y en el hueso subcondral. 

El proceso inflamatorio resulta en la extravasación de células inflamatorias desde lo capilares sinoviales, en la producción de enzimas degenerativas y de mediadores de la inflamación. Estos mediadores de la inflamación incluyen prostaglandinas, leucotrienos, metaloproteinasas neutras, proteasas de serina, radicales libres derivados del oxígeno, enzimas lisosomales (proteasas, glucosidasas y colagenasas), oncoproteínas, interleucinas, factor de necrosis tumoral y otras citocinas liberadas hacia el fluido sinovial.2

 

La OA, produce un daño en el cartílago y eventualmente en el hueso; el problema principal es el incremento en la degradación de la matriz extracelular del cartílago articular con la subsecuente liberación de mediadores de la inflamación y enzimas que producen una mayor degeneración e inflamación. Las citocinas pro-inflamatorias interleucina 1 (IL-1), factor de necrosis tumoral (TNF) y la IL-6 juegan un papel clave en este proceso5. En la última fase de la enfermedad, conforme se erosiona el cartílago, existe un mayor sustento de que el hueso subcondral también tiene un papel importante en la activación de las vías del dolor.

 

El manejo de la OA se dirige a aliviar el dolor y a prevenir o controlar la degeneración del cartílago articular y para ello el tratamiento integral requiere tres enfoques principales: medicación (antiinflamatorios no esteroidales (AINES) y/o condroprotectores), control de los mediadores de la inflamación, manejo de los factores predisponentes, principalmente nutricional y fisioterapia, mantenimiento de la salud articular. En esta revisión nos enfocaremos al control de los mediadores de la inflamación y el dolor. 3

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Antiinflamatorios no esteroidales

Los antiinflamatorios no esteroidales (AINES) son usados para tratar dolor, fiebre e inflamación en diversas enfermedades. Aunque las propiedades de los AINES pueden variar ligeramente entre las diversas clases y generaciones, el principal mecanismo de acción involucra la inhibición de la Ciclo Oxigenasa (COX) en varios órganos. COX es la enzima que convierte al ácido araquidónico (AA) para formar prostanoides, los cuales son esenciales mediadores biológicos incluyendo prostaglandinas (PG) y tromboxanos (TX).3

 

En 1990, dos décadas después del descubrimiento de los COX, se reveló que existen dos isoformas de COX; COX-1 y COX-2 .2, 3 En tanto, COX-1 es una enzima constitutiva encontrada en varios órganos bajo condiciones normales, mientras que COX-2 es una enzima regulada durante procesos inflamatorios. Adicionalmente en 2002, la tercera isoforma de COX, COX-3, fue descubierta. Es decodificada por el mismo gen que la COX-1; sin embargo, COX-3 tiene un objetivo clínico, el cual aún no es totalmente entendido. 4,5 

En general, COX-1 se sabe que es benéfica para la homeostasis del organismo con funciones que  incluyen mantenimiento de la integridad del epitelio de la mucosa, por lo tanto, su inhibición conduce fácilmente a úlceras gástricas.6 La inhibición de COX-2 solo puede disminuir la producción de prostanoides como PGE2 y PGI2 que están involucrados en procesos inflamatorios y patológicos, así como aminorar la generación de dolor.7 Por lo tanto, muchos estudios clínicos con AINES se enfocan en la inhibición selectiva de enzimas de COX-2 debido a la seguridad resultante del efecto sobre enzimas COX-1.

 

De acuerdo a su estructura química, los AINES son, en su mayoría, ácidos orgánicos débiles, que pueden dividirse en 2 grandes grupos: el de los Acidos Carboxílicos y el de los Acidos Enólicos.  (Tabla 1) y estos son los medicamentos más utilizados para el manejo del dolor asociados, sin embargo, estos fármacos acarrean tanto riesgos como beneficios, sobre todo cuando requieren administraciones a mediano o largo plazo.

 

La caracterización de las dos isoformas de la ciclooxigenasa, permite entender la explicación de las diferencias en la potencia antiinflamatoria de los AINES, así como el distinto perfil de efectos adversos por este grupo farmacológico.7

 

Hay algunos efectos secundarios descritos por diversos autores asociados al uso de AINES, como son irritación gástrica, úlceras o perforaciones gastrointestinales, así como toxicidad renal y hepática derivado de la exposición a estas sustancias químicas, por lo que siempre es recomendable emplearlos con cautela. Antes de iniciar un tratamiento de largo plazo con estos medicamentos en los perros, deben llevarse a cabo análisis de sangre para establecer un punto de comparación, y luego repetirse de manera periódica.

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 Tabla 1. Subgrupos de antiinflamatorios no esteroidales. 6

Los principales efectos adversos de los AINES a nivel gastrointestinal en los perros están asociados a la mucosa gástrica y a la inhibición de la prostaglandina E2 (PGE2) la cual tiene un importante papel en el aumento del flujo sanguíneo, incremento en la producción de bicarbonato y aumento en el recambio de las células epiteliales.7 Por otro lado, este efecto inhibitorio de la PGE2 juega un papel importante en el mantenimiento de la perfusión renal, principalmente en los casos de hipovolemia.

Uso de inhibidores selectivos de COX-2

El uso de estos fármacos pertenecientes a la familia de los Coxibs, que son una subclase de los AINES los cuales tienen efecto reducido sobre COX-1. Debido a un impedimento conformacional, pues el sitio activo de COX-1 es más pequeño que el de COX-2. La estructura voluminosa de los coxibs restringe la inhibición de COX-1 pero permite la inhibición completa de COX-2.9 

 

Los coxibs son AINES de tercera generación y en medicina veterinaria se ha introducido deracoxib (2002), firocoxib (2007), mavacoxib (2008) y robenacoxib (2009) así como el más reciente, cimicoxib (2011). 10

 

Cimicoxib, es un derivado del imidazol; un coxib altamente selectivo inhibidor de COX-2. Químicamente es un 4-[4-cloro-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-imidazol-1-y1]benzenosulfonamida (Figura 1) y está disponible en tabletas orales para uso en perros en una administración diaria a una dosis de 2mg/kg. 

 

En un estudio diseñado para evaluar la eficacia analgésica perioperativa y la seguridad de cimicoxib en comparación a carprofen administrándose a perros después de cirugía y durante el periodo postoperatorio subsecuente.11  Un total de 237 perros participaron en dicho estudio y aleatoriamente se dividieron en dos grupos de tratamiento, cimicoxib (n=114) y carprofen (n=123).

 

El cimicoxib demostró analgesia no inferior comparado al carprofen en las primeras 2 horas después de cirugía (P<0.0005). Cimicoxib también mostró no ser inferior a carprofen otorgando analgesia postoperatoria por el periodo de seguimiento de 16 hasta 168 horas (Figura 1).

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Tabla 2. Evaluación de la calidad de analgesia al final del periodo de seguimiento, realizada por el veterinario y el propietario. No hubo diferencia estadística entre las dos moléculas estudiadas.11

Propiedades antiinflamatorias 

del Harpagophytum procumbens

El Harpagofito (Harpagophytum procumbens) es una planta originaria del sur de África que pertenece a la familia Pedaliaceae; es una planta herbácea perenne, con una raíz principal que puede alcanzar hasta 1.5 m de longitud.  La parte del harpagofito empleada son las raíces tuberizadas que contiene diferentes principios activos, destacando los heterósidos monoterpénicos, del grupo de los iridoides (harpagósido, harpágidos, procumbósido) y compuestos triterpénicos, derivados del fenilpropano, flavonoides, entre otros.12 Dentro de las propiedades terapéuticas del harpagofito, está aprobado por sus propiedades antiinflamatorias en situaciones de artritis tanto en medicina humana como veterinaria.

Laudahn et al 12 realizaron un estudio para valorar la eficacia y tolerabilidad de un extracto de harpagofito, en 130 pacientes que padecían dolor de espalda no radicular. Estos autores concluyen que el extracto de esta planta, a dosis de 480 mg por día, fue eficaz en el tratamiento crónico del dolor de espalda, además de observar excelente cumplimiento y tolerabilidad. Por su parte, Chrubasik et al13, realizaron un estudio comparando un extracto de harpagofito con un inhibidor selectivo de la COX-2, en 44 pacientes con una dosis de 60 mg por día de harpagofito, y otros 44 con una dosis de 12.5 mg por día de rofecoxib. En este estudio se concluyó que la eficacia del harpagofito lo hace recomendable para tratar un dolor crónico no específico (Figura 2).

El mecanismo de acción de las propiedades antiinflamatorias del harpagofito ha sido demostrado en diversos estudios. El extracto del harpagofito inhibe la liberación de TNFα así como IL-6, IL-1β y PGE2. Usando diferentes dosis, los parámetros de estas citocinas fueron inhibidos de manera dosis dependiente. En este mismo estudio, se evaluó el efecto antiinflamatorio del harpagofito a niveles transcripcionales, realizando una prueba de Western blot usando muestras de cDNA de TNFα e IL-6. Posterior a una incubación con el harpagofito, se detectó inhibición de los niveles de mRNA de TNFα a una dosis de 50 µg/ml y una inhibición máxima a 500 µg/ml. Los niveles de mRNA de IL-6 también decrecieron, pero en menor proporción que TNFα. Por otro lado, el efecto del harpagofito sobre la expresión de COX-2 se inhibió en presencia del harpagofito desde una concentración inicial de 25ug/ml y con un efecto máximo a una concentración de 50ug/ml15. Estos resultados, sobre la inhibición de citocinas confirman lo demostrado en otros estudios realizados en monocitos humanos y en macrófagos de ratón16; mientras que la inhibición de la expresión de COX-2 coincide con otro reporte publicado donde se describe la inhibición por un extracto acuoso de harpagofito sobre la inducción de COX-2 y síntesis de PGE2 en células de fibroblasto de ratón estimuladas con LPS.15

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Tabla 3. Número de pacientes sin dolor durante el tratamiento.13

Conclusiones

 

Para un adecuado manejo de la osteoartritis, es importante iniciar con una correcta determinación de las causas primarias que la originan considerando así, los cambios en los componentes estructurales del cartílago articular que involucra dese la pérdida de proteoglicanos de la matriz extracelular, la ruptura y pérdida de colágeno y condrocitos que conforme avanza la enfermedad conlleva cambios irreversibles.

 

Desde la identificación de las isoformas de las ciclooxigenasas, se han desarrollado compuestos que inhiben de manera selectiva la isoforma COX-2, logrando los efectos terapéuticos y con un grado de seguridad más amplio al ofrecer mayor tolerancia seguida de su administración. Por otro lado, también existe un desarrollo importante en el conocimiento de las propiedades farmacológicas de componentes obtenidos a partir de extractos naturales, como el Harpagophytum procumbens, donde han tomado relevancia para el manejo del dolor e inflamación articular, por la seguridad que brinda al momento de su administración, a su mecanismo de acción y por los efectos benéficos que tienen sobre los pacientes que padecen esta enfermedad. Los efectos del harpagofito han sido ampliamente estudiados en medicina humana y se han demostrado sus beneficios en medicina veterinaria, resultando una opción segura tanto para perros, como para gatos; considerando la limitante existente del uso de AINES en esta última especie.  

Referencias Bibliográficas​​

1. Loeser RF, Goldring SR, Scanzello CR, Goldring MB (2012) Osteoarthritis : a disease of the joint as an organ. Arthritis Rheum 64(6):1697–1707

2. Orth P, Cucchiarini M, Kohn D, Madry H (2013) Alterations of the subchondral bone in osteochondral repair–translational data and clinical evidence. Eur Cell Mater 25:299–316

3. KIM T, Giorgi M. A brief overview of the coxib drugs in the veterinarian field

 

4. BOTTING R. COX-1 and COX-3 inhibitors. Thromb Res 110:269-272, 2003

 

5. PERRONE MG, Scilimati A, Simone L, Vitale P. Selective COX-1 inhibition: A therapeutic target to be reconsidered. Curr Med 17:3769-3805, 2010

 

6. Lees, P. 1999. Farmacología, toxicología y usos terapéuticos de los Antiinflamatorios no Esteroides. In Actas de las Jornadas de Manejo Farmacológico de la Inflamación en animales domésticos. La Plata. 6 y 7 de Abril de 1999.

 

7. RODRÍGUEZ VS, Farmacocinética y farmacodinamia de los analgésicos antiinflamatorios no esteroidales en perros. UAEMex, 2018

 

8. Papich M. G. 2008. An Update on Nonsteroidal Anti – Inflammatory Drugs (NSAIDs) in Small Animals. Vet Clin Small Animal. 38:1243- 1266.

 

9. Recuperado de: https://comptox.epa.gov/dashboard/dsstoxdb/results?search=KYXDNECMRLFQMZ

 

10. EMMERICH IU. New drugs for small animals in 2011. Tierarztl Prax Ausg K Kleintiere Heimtiere, 40:351-362, 2012

 

11. GRANDEMANGE E, Fournel D, Woehrlé. Efficacy and safety of cimicoxib in the control of perioperative pain in dogs. Jour Small Anim Pract 54:304-312, 2013

 

12. Creamer P, Hunt M, Dieppe P. Pain mechanisms in osteoarthritis of the knee: Effect of intra-articular anaesthetic. Br J Rheumatol. 1995;34(Suppl.2):78.

 

13. Heinegård D, Saxne T (2011) The role of the cartilage matrix in osteoarthritis. Nat Rev Rheumatol 7(1):50–56

 

14. Goldring MB, Goldring SB (2007) Osteoarthritis. J Cell Physiol 213(3):626–634

 

15. Loeser RF (2014) Integrins and chondrocyte-matrix interactions in articular cartilage. Matrix Biol 39:11–16