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Introducción

 

La Meningoencefalomielitis granulomatosa canina (MEG), es una enfermedad inflamatoria no supurativa del sistema nervioso central. (Talarico, L. 2009), (Lorenz, M. 2011) Debido a que el diagnóstico definitivo se realiza por medio de estudio histopatologíco, establecer su presencia ante mortem se dificulta, por lo que se incluye en el grupo de enfermedades inflamatorias no supurativas, nombradas como Meningoencefalomielitis no supurativa de etiología desconocida (MEOD), en el que también se encuentran la meningoencefalitis necrotizante y la meningoencefalitis leucoencefalitis. (Talarico, L. 2009).

 

La MEG se caracteriza por el inicio abrupto y rápida progresión de signos clínicos. Afecta con mayor frecuencia a perros jóvenes de mediana edad, sobre todo de razas pequeñas, como Toys y Terriers. Se han informado tres tipos de presentación: focal, diseminada y ocular. Se ha observado predisposición en hembras. (Lorenz, M. 2011).

 

Se caracteriza histológicamente por cúmulos de células mononucleares perivasculares en parénquima y meninges del cerebro y médula espinal.  (Lorenz, M. 2011).

 

Se desconoce su etiología, sin embargo, una de las teorías más aceptadas, sugiere que se trata de hipersensibilidad retardada mediada por células T, por lo que el tratamiento con mayor aceptación, se basa en la administración de fármacos inmunosupresores. (Talarico, L. 2009), (Lorenz, M. 2011).

El objetivo de este trabajo es realizar el metaanálisis de la información disponible del manejo médico de la MEG, valorando el grado de evidencia científica del material escrito.

 

Material y Métodos

 

Se realizó búsqueda de información con las palabras “Granulomatous meningoencephalitis” in dogs, en el servidor: https://scholar.google.com.mx/

 

Especificando las siguientes variables:

 

a) 2010- 2017

b) Sólo artículos publicados en idioma inglés

 

Resultando en 320 artículos disponibles, los cuales se sometierona dos criterios de inclusión:

 

1) Se incluían únicamente los que en el título o en el resumen del artículo, incluyeran las palabras

a) Granulomatous Meningoencephalitis 

b) Granulomatous Meningoencephalomyelitis

c) Meningoencephalomyelitis of unknown aetiology

 

Después de lo cual, se excluyeron 289 publicaciones.

 

2) De los 31 artículos restantes, se excluyeron to dos los que no mencionaban tratamiento médico o lo mencionaban sin haberlo evaluado. Únicamente se incluyeron 10 en el presente análisis, que evaluaron tratamiento médico. 

 

A los 10 artículos que cumplieron los criterios de inclusión, se les evaluó grado de evidencia, clasificandola en 4 grados, donde el nivel 1 es el mayor grado de evidencia y el nivel 4 el más bajo (cuadro 1).

Resultados 

 

Wong, M. et al, en 2010, realizaron evaluación retrospectiva del tratamiento con azatioprina y prednisona en 40 perros con diagnóstico presuntivo ante mortem de MEOD.

 

Se administró prednisona 1mg/Kg PO BID por 4 semanas posteriormente a dosis reducción si había respuesta clínica favorable, hasta llegar a 0.25mg/Kg PO cada 48 horas HNA y azatioprina a 2mg/Kg PO SID por 2 semanas seguido de 2mg/Kg PO cada 48 horas HNA. El tiempo de sobrevida fue mayor en perros que se clasificaron con respuesta clínica completa, la sobrevida media fue de 1834 días. No se obtuvo diagnóstico histológico, no se contó con grupo control y la evaluación fue por signos clínicos, por lo que se clasifica con nivel 3 de evidencia. 

 

Granger, N. et al, en 2010, realizaron revisión sistemática de 457 publicaciones desde 1962 a 2008 de menigoencefalomielitis no infecciosa, de las cuales únicamente 8 artículos (42 casos) estaban enfocados al tratamiento y sobrevida de pacientes con MEG y MEOD. De los 42 casos informados, 30 perros fueron tratados con corticoesteroides a 0.25- 2 mg/Kg PO BID por tiempo variable, 7 de ellos fueron tratados también con radioterapia, con tiempo medio de sobrevida de 14 días (1 a > 1215 días), dichos individuos tuvieron diagnóstico definitivo de MEG post mortem. El tiempo tan variable puede ser debido a que se usaron tanto dosis antiinflamatorias como inmunosupresoras. En algunos estudios, se observó mayor tiempo de sobrevida con dosis antiinflamatorias. (Granger, N. 2010).

En los estudios en los que se valoró corticosteroides + otro fármaco inmunosupresor (ciclosporina, lomustina, citarabina, procarbazina, micofenolato, leflunomida) 96 casos, el tiempo de sobrevida fue de 210-590 días, no refieren si se obtuvo diagnóstico definitivo en todos los casos. Al parecer el mayor tiempo de sobrevida fue en 10 perros que se utilizó ciclosporina + corticoesteroides en 2007 por Adamo, et al. El estudio de Granger, et al, fue reportado como serie de casos, no valoran grado de evidencia de los estudios analizados, se incluyeron tanto pacientes con diagnóstico definitivo como presuntivo, por lo que se clasificó como grado 3 de evidencia. 

 

Flegel, T. et al, en 2011, comparó administración de lomustina 60.3mg/m2 PO cada 6 semanas y prednisolona 2.1mg/Kg PO BID dosis reducción o prednisolona sola a 2.1mg/Kg PO BID dosis reducción a en el tratamiento de 25 perros con MEG, solo confirmada en 6 perros. Tiempo de sobrevida en el grupo de administración de los dos fármacos fue 457 días, con prednisona sola 323 días, sin mostrar diferencia significativa. Los perros en los que se confirmó MEG, tiempo medio de sobrevida de 14.5 meses. Considerar que se trató de estudio retrospectivo, el número de casos fue pequeño. Se clasificó en grado 3 de evidencia. 

 

Jung, D. et al, en 2013, reportaron 3 casos con resultados insatisfactorios, solo uno fue diagnosticado con MEG, se medicó con Prednisona a 2mg/Kg PO BID y ciclosporina 6mg/Kg PO SID, no se eliminaron signos clínicos, tiempo de sobrevida 21 días de iniciar tratamiento. Al ser reporte de casos, se clasificó como grado 4 de evidencia.

Zeira, O. et al en 2015, realizaron estudio prospectivo comparado con uso de células madre mesenquimales autológas para el tratamiento de enfermedades inflamatorias no infecciosas del sistema nervioso central en 8 casos en los que previamente se había utilizado prednisona 2mg/Kg PO BID y citosina arabinosa 50mg/m2 BID sin mejoría clínica, al utilizar células madre hubo mejoría clínica, principalmente de dolor cervical, tiempo de sobrevida 705 días. En ningún caso se contó con diagnóstico histológico, la evaluación fue con signos clínicos, no se contó con grupo control. Clasificando con grado 2 de evidencia, pero considerar el número pequeño de casos evaluados. 

 

Beckmonn, K. et al, en 2015. Realizaron estudio prospectivo en 6 casos en los que se utilizó prednisona y citocina arabinosa + radiación 30Gy, y se monitoreó por RM, todos los perros mejoraron clínicamente, pero 3 recayeron después de algunas semanas. Se observó que radiación provee efecto antiinflamatorio adicional, tiempo medio de sobrevida 476 días. Considerar “n” pequeña, falta grupo control, no se contó con diagnóstico definitivo. Clasificándolo como grado 2 de evidencia.

Mercier, M et al, en 2015. Realizó estudio prospectivo en 16 perros para evaluar eficacia de corticoesteroides evaluando con líquido cefalorraquídeo (LCR) y signos clínicos. Se empleó succinato de metilprednisolona a 30 mg/kg IV, 3 horas después a 15 mg/kg IV y 10 mg/kg 3 horas después; posteriormente se administró prednisona o prednisolona a 1 mg/kg PO BID; si 30 días después, en un segundo análisis el LCR no presentó alteraciones (número de células y proteínas dentro de límites de referencia), la dosis de la prednisona ó prednisolona se disminuyó a 1 mg/kg PO SID 30 días, luego a 1 mg/kg PO cada 48 horas 30 días y finalmente se retira. Si no se puede realizar examen de LCR, se tomó en cuenta la resolución de los signos. Si en el segundo análisis el LCR se observó con alteraciones, o si no hay resolución de los signos, se continuó con dosis de prednisona ó prednisolona a 1 mg/kg PO BID 30 días más. Si el paciente no mejoró después de los 60 día de tratamiento o empeora, se recomendó la administración de otras medicaciones inmunosupresoras. El tiempo medio de sobrevida fue de 485 días (45 – 1100 días). Cabe señalar que 44% no presentaron pleocitosis en LCR a los 30 días, mostrando mayor tiempo de sobrevida que los que seguían presentando LCR anormal. En ningún caso se contó con diagnóstico histológico. Clasificación grado 2 de evidencia.

 

Lowrie, M et al en 2016, se realizó estudio prospectivo en 80 perros con MEOD, se evaluó eficacia y seguridad con citosina arabinosa en infusión continúa comparado con administración subcutánea (SC), ambos grupos recibieron prednisona 2mg/Kg como coadyuvante. Infusión 24 horas (41 perros) 100 mg/m2 comparado con SC 50 mg/m2 (39 perros) cada 12 h por 48 horas. Mortalidad a los 3 meses, en perros con administración SC 56% y sobrevida media de 412 días comparado con mortalidad de 10% con infusión continua y sobrevida media de 716 días. No se obtuvo diagnóstico definitivo en ningún caso. No fue estudio aleatorizado y ciego, clasificación grado 2.

 

Barnoon, I. et al, en 2016. Realizaron estudio retrospectivo en 20 perros con MEOD, en los que sea administró prednisona 2mg/Kg BID + mofetil micofenolato 20mg/Kg PO o IV BID. 60% tuvieron respuesta completa, se observó tiempo de sobrevida más corto en los que recibieron tratamiento 7 días después del inicio de signos. Considerar el número pequeño de casos evaluados, sin grupo control, solo dos con diagnóstico definitivo en uno de ellos se reportó MEG, por lo que se pudo incluir pacientes con neoplasia. Grado 3 de evidencia.

 

Woolcock, A. et al, en 2016, estudio retrospectivo con 25 casos, divididos en dos grupos: los que recibieron micofenolato dentro de 30 días del diagnóstico (44%) y los que recibieron micofenolato después de 30 días del diagnóstico (56%). Todos recibieron corticoesteroides como medicación inmunosupresora primaria. Remisión clínica del 43% a los 6 meses en los que recibieron mofetil micofenolato en los primeros 30 días del diagnóstico. Tiempo de sobrevida medio 731 días (582-1672), sin diferencia significativa entre grupos. Número de casos pequeño, no se obtuvo diagnóstico histopatológico. No se realizó exclusión de enfermedades infecciosas en todos los casos. Grado 3 de evidencia.

Discusión

 

Es complicado realizar ante mortem el diagnóstico definitivo de MEG, debido a que se requiere de estudio histopatologico, por lo que se ha agrupado junto con Meningoencefalitis necrotizante y meningoencefalitis leucoencefalitos en MEOD. Por tanto, los estudios sobre manejo médico en la mayoría de los casos se realizan en pacientes con MEOD, pocas veces se llega al diagnóstico definitivo para completar el estudio. 

 

De forma histórica se ha propuesto el manejo de MEG con la administración de fármacos inmunosupresores, sin embargo, los estudios para evaluar la respuesta de los pacientes son pocos, (Tabla 1), la mayoría tiene bajo nivel de evidencia. 

Sólo 3 estudios se consideraron de grado de evidencia 2, sin embargo, cuentan con “n” pequeña, dos de ellos evalúan terapias alternativas, células madre mesenquimales y radiación aunado a terapia inmunosupresora, en ninguno se obtuvo diagnóstico definitivo por lo que es posible que se estuviera tratando otras enfermedades, no contaron con grupo control para valorar respuesta a tratamiento. (Zeira, O.  2015), (Beckmonn, K.  2015). Por otro lado, el artículo sobre eficacia de corticoesteroides a dosis antiinflamatorias en MEOD, a pesar de tener “n” pequeña, la evaluación de respuesta fue objetiva al valorar LCR, sería conveniente comparar respuesta a tratamiento con corticoesteroides a dosis inmunosupresoras y antiinflamatorias para determinar que protocolo es el más indicado. (Mercier, M. 2015).

 

Los 7 estudios restantes, se trataron de estudios retrospectivos, el mayor tiempo de sobrevida se reportó con prednisona a dosis antiinflamatorias + azatioprina en 40 perros, sin diagnóstico definitivo de MEG.  (Wong, M. 2010).

 

En la actualidad, la tendencia de manejo médico con mejores resultados es utilizar prednisona y otro inmunosupresor como citosina arabinosida, mofetil micofenolato con mejores resultados, según los estudios revisados, con tiempo de sobrevida de 716 días (41 perros) y 731 días (25 perros) respectivamente. Es necesario señalar que el grado de evidencia es bajo, por lo que se requieren estudios aleatorios controlados comparando las diferentes opciones de tratamiento médico, así como diferentes dosis de corticoesteroiodes, evaluando eficacia con valores objetivos como por ejemplo la determinación de las características del LCR, tanto pre como post aplicación. 

Los estudios más recientes señalan mejor pronóstico cuando se inicia tratamiento con prednisona y otro inmunosupresor poco tiempo después del diagnóstico.  (Woolcock, A. 2016), (Barnoon, I. 2016) En los estudios revisados, el pronóstico es reservado, el tiempo de sobrevida es de 1 a 1834 días.

 

Es importante considerar las limitaciones de nuestro estudio, desde su naturaleza retrospectiva, criterios de búsqueda los cuales fueron en un período corto de tiempo, criterios de inclusión y exclusión que pudieron sesgar los resultados, por incluir estudios que hablaran de MEOD y no solo de MEG.

 

Conclusiones

 

La evidencia de manejo médico en MEG es de bajo grado de evidencia científica, los estudios hasta el momento sugieren que la mejor opción es tratamiento inmunosupresor, sin embargo, faltan trabajos que avalen su eficacia en MEG

Bibliografía

 

  1. Barnoon, I. Shamir, M. et al. Retrospective evaluation of combined mycophenolate mofetil and prednisone treatment for meningoencephalomyelitis of unknown etiology in dogs: 25 cases (2005 – 2011). 2016. Journal of veterinary emergency and critical care. 26; 1; 116-124.

  2. Beckmann, K. Carrera, I. et al. A newly designed radiation therapy protocol in combination with prednisolone as treatment for meningoencephalitis of unknown origin in dogs: a prospective pilot study introducing magnetic resonance spectroscopy as monitor tool. 2015. Acta Veterinaria Scandinavica.57:4

  3. Flegel, T. Boettcher, I. Comparison of oral administration of lomustine and prednisolone or prednisolone alone as treatment for granulomatous meningoencephalomyelitis or necrotizing encephalitis in dogs. 2011. J Am Vet Med Assoc. 238; 337-345.

  4. Granger, N. Smith, P. Clinical finding and treatment of non infectious meningoencephalomyelitis in dogs: a systematic review of 457 published cases from 1962 – 2008. 2010. The veterinary Journal. 184; 290-297.

  5. Jung, D. HA, J. Unsuccessful cyclosporine plus prednisolone therapy for autoinmune meningoencephalitis in three dogs. 2013. J Vet Med Sci. 1661-1665

  6. Lorenz, M. Coates, J. et al. Handbook of veterinary neurology. 2011. 5a ed. USA. Elsevier.

  7. Lowrie, M. Thomson, S. et al. Effect of a constant rate infusión of cytosine arabinoside on mortality in dogs with meningoencephalitis of unknown origin. The Veterinary Journal. 2016. 213; 1-5.

  8. Mercier, M. Bernes, H. Efficacy of glucocorticoid monotherapy for treatment of canine meningoencephalomyelitis of unknown etiology: a prospective study in 16 dogs. 2015. Veterinary Medicine and Science. 

  9. Wong, M. Hopkins, A. Evaluation of treatment a combination of azathioprine and  prednisone in dogs with meningoencephalomyelitis of undetermined etiology: 40 cases (2000 – 2007).  2010. J Am Vet Med Assoc. 237; 929-935

  10. Woolcock, A. Wang, A. Treatment of canine meningoencephalomyelitis of unknown aetiology with mycophenolate mofetil and corticosteroids: 25 cases (2007-2012). 2016. Veterinary Medicine and Science. 2016; 125-135

  11. Zeira, O. Aslag, N.  et al. Adult autologous mesenchymal stem cells for the treatment of suspected non-infectious inflammatory diseases of the canine central nervous system: safety, feasibility and preliminary clinical findings. 2015. Journal of Neuroinflammation.12:181

Metaanálisis sobre manejo Médico de Meningoencefalomielitis Granulomatosa Canina 

del 2010 al 2017 

PALABRAS CLAVE > Metaanálisis > Meningoencefalitis > inmunosupresores > prednisona
Gómez Méndez - Xareni.1; López San Vicente - Jonathan.2
Ibarra Meneses - Alejandro.3; Morales López - Kevin.4
Bernal, Morua - Alexia.5 Santoscoy Mejía -  Eduardo6.

1Residente Hospital Veterinario de Especialidades UNAM. 2 Interno Hospital Veterinario de Especialidades UNAM. 3 Estancia Hospital Veterinario de Especialidades UNAM. 4 Servicio Social Hospital Veterinario de Especialidades UNAM. 5 Estancia Hospital Veterinario de Especialidades UNAM. 6 Servicio de Neurología Hospital Veterinario de Especialidades UNAM.

Resumen

Objetivo: Realizar el meta análisis sobre la información disponible de manejo médico en meningoencefalitis granulomatosa (MEG) canina, valorando el grado de evidencia científica.
 
Hipótesis: Existe evidencia científica sobre el uso de fármacos inmunosupresores en el manejo médico de MEG. 
 
Material y métodos: Se realizó búsqueda de información con las palabras “Granulomatous meningoencephalitis in dogs”, en el servidor: https://scholar.google.com.mx/. Se incluyeron artículos publicados en inglés entre 2010- 2017 que cumplieran con criterios de inclusión.
 
Resultados: Se encontraron 320 artículos de los que se incluyeron únicamente 11 que cumplieron criterios establecidos, por lo tanto se sometieron a análisis de evidencia científica. 
 
Conclusiones: La evidencia de manejo médico en MEG es de bajo grado, los estudios hasta el momento sugieren que la mejor opción es la administración de inmunosupresores, sin embargo, faltan estudios formales que avalen su eficacia en el tratamiento de la MEG. 

Revista Especializada en Clínica de Pequeñas Especies

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