Abordaje diagnóstico y terapéutico del paciente con Miastenia gravis adquirida: Informe de un
caso clínico.
PALABRAS CLAVE > Miastenia gravis > hiperadrenocorticismo > adenoma ipofisiario > megaesófago > carcinoma
Archundia Domínguez Juan Manuel.
Ovalle Cesar.
Santoscoy Mejía Carlos.
Resumen
Se presentó al Hospital Veterinario de Especialidades UNAM un Schnauzer macho de 8 años de edad, con antecedentes de debilidad intermitente de miembros pélvicos, disfonía, disfagia e incontinencia urinaria, con evolución de semana y media. Se realizó estimulación con neostigmina resultando positiva, estudio radiográfico de tórax observándose megaesófago, determinación de concentración de anticuerpos anti receptores de acetilcolina obteniéndose 230mmol/L, estableciendo el diagnóstico de miastenia gravis (MG) adquirida generalizada. Así mismo mediante perfil integral, diferenciación de fosfatasa alcalina (FA), prueba a dosis bajas y altas de supresión a dexametasona se diagnosticó hiperadrenocortisismo hipofisiario. Se descartaron enfermedades predisponentes y asociadas mediante ultrasonido abdominal y biopsia de músculos apendiculares. El tratamiento se basó en bromuro de piridostigmina a 2mg / kg vía oral cada 8 horas, logrando remisión de los signos tras 24 horas de medicación. Se considera que un adenoma hipofisiario es el disparador en este paciente para el desarrollo de MG, ya que en múltiples estudios se le asocia a presencia de neoplasias en múltiples regiones anatómicas tanto en humanos como en animales, así mismo se cree que el éxito al tratamiento solo con inhibidores de la acetilcolinesterasa se debió a la producción exacerbada de esteroides endógenos en este paciente.
Introducción
Los trastornos de la unidad motora y en específico las unionopatias son poco diagnosticados en la clínica de perros y gatos, en el Hospital Veterinario de Especialidades UNAM reciben 2-3 casos al año con diagnóstico probable de unionopatia; en ocasiones en ninguno de los casos se logra establecer el diagnóstico definitivo y su etiología. Para trastornos postsinapticos como MG, el índice de diagnóstico es bajo en todos los centros especializados en neurología. En general el pronóstico de vida para los pacientes con MG es pobre, teniendo un porcentaje de mortalidad del 33% para el primer año post-diagnóstico, la principal causa de muerte es la neumonía por aspiración y enfermedades sistémicas asociadas. Tomando en cuenta lo anterior, el diagnóstico precoz y el descarte o confirmación de enfermedades que repercutan en la capacidad orgánica del paciente es crucial para facilitar el diagnóstico y la sobrevida de nuestros pacientes.
Marco teórico
Reseña fisiológica
Para que ocurra la contracción muscular, el potencial de acción (PA) originado en el cuerpo de la motoneurona debe llegar al terminal presináptico. A este nivel, el terminal nervioso y la membrana muscular (sarcolema), están separados por un espacio de 40-50 nm denominado hendidura sináptica. En el terminal presináptico hay vesículas que contienen neurotransmisor, que en la unión neuromuscular es la acetilcolina (Ach). El sarcolema presenta numerosos pliegues que contienen receptores para Ach (AchRs) densamente agrupados. Las vesículas presinápticas, además del neurotransmisor, contienen ATP y varias proteínas específicas asociadas a la membrana que les permiten dirigirse a las zonas activas presinápticas, unirse a ellas, reciclarse y volver a cargarse con neurotransmisor nuevo. Las zonas activas presinápticas son áreas especializadas para la descarga del contenido de las vesículas. Se ubican frente a los pliegues postsinápticos secundarios y poseen gran cantidad de canales de Ca2+ dependientes de voltaje.
“La concentración de anticuerpos contra AchRs en la sangre no se relaciona de manera precisa con la gravedad de la miastenia, hecho que podría deberse a la heterogeneidad de la especificidad de los antígenos por los receptores de Ach.”
La comunicación entre el nervio y el músculo depende de la liberación de neurotransmisores a través de la hendidura sináptica. La llegada del PA provoca despolarización del terminal presináptico, con la apertura de los canales de Ca2+ dependientes de voltaje en las zonas activas. La entrada de Ca2+ provoca fosforilación y alteración de diversas proteínas, lo que libera a las vesículas de la red presináptica de actina a la que están adheridas, permitiendo su unión con la membrana presináptica. La fusión de la vesícula y la membrana conduce a la formación de un pequeño poro que se expande rápidamente, con la liberación de su contenido en la hendidura sináptica. La membrana de la vesícula se recicla por endocitosis en el interior del terminal presináptico.
La mayor parte del neurotransmisor liberado difunde rápidamente a través de la hendidura sináptica y se une al receptor postsináptico. Algunas moléculas del neurotransmisor difunden fuera del espacio sináptico y se pierden, mientras que otras son inactivadas antes de unirse al receptor postsináptico. Esta inactivación es esencial para el correcto funcionamiento de la sinapsis. En la unión neuromuscular la inactivación se produce por la degradación enzimática de la Ach mediante la acetilcolinesterasa; como consecuencia de esta inactivación se libera colina, que es recaptada por el terminal presináptico. En otras sinapsis existen mecanismos de recaptación con reciclaje del neurotransmisor.
Luego de la liberación por exocitosis de paquetes de Ach hacia la hendidura sináptica, el neurotransmisor difunde en este espacio y se une a los AchRs situados en el sarcolema postsináptico. Los receptores colinérgicos nicotínicos que convierten la acción del neurotransmisor en un fenómeno eléctrico se encuentran predominantemente entre los pliegues de la unión neuromuscular. Están asociados a un canal catiónico no selectivo. La unión de la Ach a este receptor induce un cambio en su conformación que resulta en la apertura del canal, seguido por la entrada de Na+ en el interior de la miofibra y la salida de K+. La consecuente despolarización de la membrana postsináptica, activa los canales iónicos dependientes de voltaje.
En el caso de la unión neuromuscular, la liberación del contenido de una sola vesícula produce una pequeña despolarización postsináptica llamada potencial de placa miniatura (ppm). Si se vacían más vesículas, los ppm se suman hasta provocar una respuesta mayor denominada potencial de placa terminal, que a su vez puede generar un PA en el músculo. Debido a la abundancia de Ach liberada, el potencial de placa es más largo que el umbral de descarga, permitiendo que el PA difunda a través de la totalidad de la superficie del sarcolema de cada miofibra.
Fisiopatología
La MG está asociada con la disminución de receptores nicotínicos para Ach en la unión neuromuscular. La forma congénita se relaciona a un gen autosómico recesivo que ocasiona deficiencia o anormalidad de receptores colinérgicos postsinápticos (AchRs), mientras que la forma adquirida se relaciona con la producción de anticuerpos séricos contra estos receptores. Cualquiera sea el mecanismo, la disminución del número de receptores funcionales evita que se despolarice el sarcolema llevando al fracaso en la transmisión neuromuscular causando debilidad episódica o permanente. Aunque es la principal enfermedad de la unión neuromuscular en los perros, en los gatos su presentación es menos frecuente.
La forma congénita se manifiesta en las primeras semanas de vida, y ha sido descrita en varias razas como Springer spaniel, Jack Russel terrier, Samoyedo, Springer spaniel, Fox terrier de pelo corto y Dachshund miniatura; es poco frecuente en los gatos. El Jack Russel terrier está considerada como raza de alto riesgo para la MG congénita. La forma adquirida afecta principalmente animales jóvenes (pico con 3 años de edad) o geriátricos (pico con 10 años de edad); en los gatos la incidencia es mayor en los animales con más de 3 años de edad. Los perros de gran tamaño parecen tener predisposición. Estudios de animales con MG adquirida comunicaron alto riesgo relativo para perros de las razas Akita, Scottish terrier, Pointer alemán de pelo corto y Chihuahueño. En gatos los Abisinios y Somalíes presentan riesgo relativo alto.
La debilidad y la fatiga muscular presente en la MG se deben a la falla de la transmisión neuromuscular. En condiciones normales, la fijación de Ach a su receptor produce un potencial eléctrico de la placa terminal de amplitud suficiente como para generar un PA muscular y desencadenar la contracción de la fibra. En las uniones miasténicas, a causa de la reducción del número de receptores y de la actividad competitiva de los anticuerpos contra los AchRs, los potenciales de placa terminal son de amplitud insuficiente para generar PA en todas las fibras. La transmisión parcialmente bloqueada resulta en la reducción de la fuerza de contracción del músculo. Es comprensible entonces la existencia de fatiga muscular, a consecuencia de la disminución en la cantidad de Ach útil que puede ser aprovechada en cada impulso sucesivo. Los anticuerpos alteran la función de los AchRs actuando sobre la superficie receptora de la placa terminal.
La transmisión neuromuscular se puede alterar por diversos mecanismos: a) los anticuerpos pueden bloquear la fijación de Ach a sus receptores en forma directa, impidiendo la apertura del canal iónico; b) La IgG sérica de los pacientes miasténicos induce un incremento de 2 a 3 veces en la tasa de degradación de los AchRs. Se ha sugerido que este mecanismo se produce por la capacidad de los anticuerpos para enlazarse de forma cruzada con los receptores, que se agrupan en acúmulos en la membrana muscular, se internalizan por un proceso de endocitosis y se degradan; c) los anticuerpos pueden producir destrucción de los pliegues postsinápticos mediada por complemento. Los dos últimos procesos resultan en la disminución de la concentración de AchRs en la membrana postsináptica.
La concentración de anticuerpos contra AchRs en la sangre no se relaciona de manera precisa con la gravedad de la miastenia, hecho que podría deberse a la heterogeneidad de la especificidad de los antígenos por los receptores de Ach. Adicionalmente, se ha descrito ausencia de anticuerpos contra AchRs, identificables mediante radioinmunoinvestigación, en el 10 al 20% de los pacientes humanos. La explicación radica en que podría haber más de un subtipo de anticuerpo participante en la MG. Por otra parte, otros autores han descrito diversos tipos de miastenia que solo reaccionan ligeramente a las anticolinesterasas y que tienen un mecanismo diferente a la MG. En estas enfermedades, denominadas sindromes miasténicos, no hay anticuerpos receptores sobre la membrana postsináptica.
Aunque la presencia de anticuerpos es una prueba del mecanismo autoinmunitario causante del trastorno funcional del músculo en la MG, no ha podido establecerse el origen de la reacción inmunitaria. La mayoría de los pacientes humanos miasténicos tienen anomalías tímicas y una reacción favorable a la timectomía, por lo que se ha implicado a esta glándula en la patogenia de la enfermedad. Los linfocitos T y B del timo miasténico reaccionan en particular al AchR, más que las células análogas de la sangre periférica.
Adicionalmente, el timo contiene células mioides, que se parecen a las del músculo estriado y tienen AchRs en su superficie. Sin embargo, el papel de estas células en la MG es poco claro, ya que son más numerosas en el timo normal que en el miasténico. Se ha sugerido también que existe un virus con tropismo por las células tímicas con AchRs que, al lesionarlas, induciría la formación de anticuerpos. Al mismo tiempo, el virus tendría potencial para la oncogénesis, lo que explica la proporción del 10% de los pacientes humanos con tumores tímicos. Recientemente se ha postulado que los linfocitos tímicos de pacientes con MG pueden sintetizar anticuerpos contra los AchRs, tanto en cultivo como de forma espontánea.
La MG adquirida en los gatos ha sido asociada con alta incidencia de masas mediastínicas (25%), predominantemente timoma. Se ha sugerido que las células del timoma pueden expresar epitopes antigénicos similares a los que se encuentran en los AchRs, resultando en enfermedad inmunomediada o que pueden alterar el balance entre los linfocitos T colaboradores y supresores. La MG adquirida en perros ha sido asociada con otras enfermedades inmunomediadas como hipotiroidismo, quistes tímicos y neoplasias (linfoma cutáneo no epiteliotrópico, carcinoma colangiocelular, adenocarcinoma de sacos anales y sarcoma osteogénico). El tratamiento de gatos hipertiroideos con metimazole ha sido implicado también como una etiología posible de MG adquirida inducida por drogas.
La MG en los perros puede presentarse de tres formas clínicas distintas: una forma localizada, una generalizada y una aguda fulminante. En la forma localizada, el animal puede mostrar incapacidad para cerrar los párpados, aún durmiendo, y alteraciones del ladrido, estridor inspiratorio o regurgitación, a causa de la debilidad muscular facial, faríngea, laríngea o esofágica. En la forma generalizada se observa debilidad neuromuscular, que puede predominar en los miembros pelvianos o generalizarse a los 4 miembros; la historia de empeoramiento luego de ejercicios puede o no estar relacionada, ocurriendo en menos de la mitad de los casos. El megaesófago es un síntoma común. En la forma aguda y fulminante, los animales pueden desarrollar síntomas de dilatación esofágica, tetraparesia y severa dificultad respiratoria en un curso de 24 a 72 horas.
En los gatos, la debilidad muscular generalizada es lo que se observa con mayor frecuencia; la ocurrencia de megaesófago o disfagia es más rara que en los perros debido a la distribución de los músculos esqueléticos en el esófago.
Descripción de caso
Se recibió en el Hospital veterinario de Especialidades UNAM a un Schnauzer macho de 8 años de edad, con historia de debilidad intermitente de miembros pélvicos, disfonía, incontinencia urinaria y disfagia, con evolución de 1 ½ semanas. En el examen físico general se encontró a un paciente con condición corporal 2/5 y con todas sus constantes dentro de rangos fisiológicos normales. Al examen neurológico era un paciente con estado mental normal, valoración de nervios craneanos sin alteraciones, reflejos miotáticos normales, posicionamiento propioceptivo normal, se observó debilidad generalizada episódica, más acentuado en miembros pélvicos, fatiga de reflejo palpebral, fatiga muscular después de las reacciones posturales. Con los datos al examen neurológico se establecio diagnóstico neuroanatomico de unionopatia postsinaptica. Se realizó prueba desafío con bromuro de neostigmina a 0.05mg/kg IM, precedido de aplicación subcutánea de atropina a 0.02mg/kg para evitar efectos muscarinicos de la neostigmina; 5 minutos después de la aplicación del agente antiacetilcolinesterasico se observó bradicardia de 60 pulsaciones por minuto y ptialismo, a los 15 minutos se observó recuperación súbita de la capacidad motora de los músculos apendiculares y faciales, la cual duro 22 minutos, resultando positiva la prueba a unionopatia postsináptica (MG). Se realizó estudio radiográfico de tórax en busca de megaesofaco Fig 1 y 2.
Fig 1. Estudio radiográfico simple de torax en su proyeccion Li-Ld, donde se observa al esofago dilatado compatible con megaesofago, se recomiendó realizar medio de contraste con sulfato de bario.
Fig 2. Estudio radiográfico con medio de contraste (sulfato de bario) en su proyección Li-Ld, donde se confirmó la presencia de megaesofago secundario a Miastenia gravis.
Con el resultado de la prueba desafío con bromuro de piridostigmina y el megaesofago evidenciado en el estudio radiográfico de tórax, la probabilidad de que se tratara de un caso de MG era muy alto. Se realizó electrocardiograma para descartar bloqueos atrioventriculares secundario a MG. Fig 3
Fig 3. Electrocardiograma en derivadas I, II y III sin cambios aparentes.
Para confirmar el diagnóstico de MG se realizó la prueba de anticuerpos antireceptores para acetil colina en la Universidad de San Diego California, donde el resultado reveló concentración de anticuerpos de 230mmol/L, siendo que un resultado mayor 0.6mmol/L se considera positivo a MG adquirida. Se medicó al paciente con bromuro de piridostigmina a 3mg Kg cada 8 horas, dando excelente respuesta tras 24 horas de medicación.
El diagnóstico se continuó con Hemograma y bioquímica sanguínea, donde se observó leucocitosis por neutrofilia asociada a inflamación aguda no controlada, así como acidosis metabólica por ganancia de ácidos asociado a hiperlactatemia e incremento de 5 veces su valor normal de fosfatasa alcalina (FA) asociado a incremento en la producción de esteroides endógenos. El resultado de FA hizo sospechar de hiperadrenocortisismo, lo que es un problema pensando en que parte del tratamiento para MG es la inmunosupresión con esteroides. Para el día 5 de evolución se realizó ultrasonido abdominal con el fin de descartar neoplasias abdominales que justificaran el origen de la MG, así como visualizar glándulas adrenales ante la sospecha de hiperadrenocortisismo, en dicho estudio se observó incremento en la ecogenisidad hepática asociado a probable hepatopatía esteroidea, glándulas adrenales normales y sin cambios sugerentes de neoplasia abdominal.
Se realizó diferenciación de fosfatasa alcalina con predominio de la isoenzima inducida por esteroides, posterior a esto se realizó el diagnóstico de hiperadrenocortisismo mediante supresión a dexametasona a dosis altas y dosis bajas, resultando positivo a hiperadrenocortisismo de origen hipofisiario. Se tomó biopsia de músculo esquelético para descartar la presencia de enfermedades musculares inmunomediadas como polimiositis inflamatorias asépticas, los resultados no revelaron cambios en el músculo esquelético Fig 4.
Para el día 19 de evolución la paciente continuaba con excelente respuesta al tratamiento con bromuro de piridostigmina, no presentó cambios en el examen físico general ni examen neurológico, se dieron indicaciones precisas de alimentar en alto con alimento blando, para facilitar el tránsito a nivel esofágico. Se recomiendó resonancia magnética de encéfalo para descartar macroadenoma hipofisiario debido al diagnóstico de hiperadrenocortisismo secundario, a lo que el propietario no accedió.
Fig 4. Corte histológico de musculo cuádriceps donde no se observan cambios sugerentes de polimiositis inflamatoria.
Discusión
En medicina para humanos es frecuente asociar MG a otras enfermedades inmunomediadas, como hipotiroidismo, hipoadrenocortisismo, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide entre otros; en medicina veterinaria se ha encontrado en conjunto a otros problemas musculares como polimiositis o miositis masticatorias, del mismo modo se cree que existe estímulo antigénico previo para generar así la activación de sistema inmune de manera inespecífica, asociándolo a procesos infecciosos o neoplásicos en mayor medida. En nuestro caso se descartó la posibilidad de polimiositis, faltando así el descarte de miositis masticatoria, no se encontraron neoplasias torácicas y abdominales, aunque el diagnóstico de hiperadrenocortisismo secundario sugiere la presencia de adenoma hipofisiario, que aunque nunca se ha descrito el adenoma hipofisiario como cofactor de MG, es posible que en este caso sea el desencadenante para la formación de anticuerpos anti receptores de acetil colina.
La remisión total de los signos clínicos de MG con solo bromuro de piridostigmina se asocia a un buen pronóstico, e incluso a remisión espontanea de la enfermedad, según casos publicados en los últimos años, en nuestro paciente se asocia a la sobreproducción de corticosteroides endógenos causado por el hiperadrenocortisismo secundario, de tal manera que si se trata esta enfermedad es muy probable que el paciente recaiga en cuanto a la semiotica de MG.
Conclusiones
La MG es un padecimiento poco frecuente en la clínica diaria de perros y gatos, de tal forma que se tiene poca experiencia en su abordaje diagnóstico y terapéutico, en múltiples ocasiones es confundido con otras patologías o simplemente no se logra llegar al diagnóstico definitivo. Por esta razón importante reconocer mediante el examen neurológico el sitio neuroanatómico donde se está llevando a cabo el problema, para dicho fin el sistema nervioso se divide en cerebro anterior, tronco encefálico, cerebelo, médula espinal, nervio periférico y placa neuromuscular; adicional a esto es indispensable tener conocimientos a profundidad en medicina general, ya que un gran número de trastornos sistémicos se ven reflejados en SN.
Así mismo, se debe tener en cuenta que el diagnóstico y el abordaje del paciente miastenico va más allá del diagnóstico de la patología y de su tratamiento con antiacetilcolinesterasicos. Es de vital importancia conocer que MG es una enfermedad que en gran número de ocasiones se asocia a neoplasias como timoma, linfoma, carcinoma colangiopancreático, así como neoplasias pulmonares en general, de igual forma existe un gran número de reportes de casos donde el paciente miastenico es diagnosticado con patologías asociadas inmunomediadas. Tomando en cuenta lo anterior es de vital importancia agotar los métodos diagnósticos para determinar si existen enfermedades subyacentes y/o asociadas para poder establecer un tratamiento integral.
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