Moquillo canino, un viejo mortal
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Introducción
El moquillo canino es una enfermedad viral de distribución mundial, altamente contagiosa y con alta morbilidad y mortalidad (Duque-Valencia et al., 2019). La enfermedad se informó por primera vez en España (1761) y desde allí se cree que se extendió por todo el mundo. Edward Jenner fue la primera persona en mencionar el nombre de la enfermedad “moquillo canino” y Carre estudió por primera vez su agente etiológico en 1905 (Karki et al., 2022). El morbillivirus canino, también conocido como virus del moquillo canino (CDV), pertenece al género Morbillivirus dentro de la familia Paramyxoviridae y es el agente etiológico del moquillo canino (Duque-Valencia et al., 2019; Rendon-Marín et al., 2019).
CDV es un virus pleomórfico (formas esféricas y filamentosas), con un tamaño entre 150 y 300 nm de diámetro y contiene un genoma compuesto por ácido ribonucleico (ARN) monocatenario, no segmentado, de sentido codificante negativo. El genoma contiene 15.690 nucleótidos en toda su longitud y codifica para ocho proteínas (Figura 1), si bien los perros domésticos son huéspedes comunes (Duque-Valencia et al., 2019; Rendon-Marín et al., 2019; Shrestha et al., 2021), el CDV también puede afectar a una gama muy amplia de especies huéspedes en todo el mundo. En conjunto, se informa que más de 20 familias de carnívoros y no carnívoros están afectadas. Las familias Canidae (perro, dingo, zorro, coyote, chacal, lobo) y Mustelidae (comadreja, hurón, pekán, visón, zorrillo, tejón, marta, nutria) son las más afectadas, pero también se ha detectado CDV en las familias Felidae (leones, leopardos, guepardos, tigres), Viverridae, Procyonidae (mapache, coatimundi) y Ursidae (panda gigante), y en menor extensión otras familias importantes pertenecientes a diferentes órdenes como Artiodactyla, Primates, Rodentia y Proboscidea (Rendon-Marín et al., 2019; Trogu et al., 2021; Karki et al., 2022).
Los perros de todas las razas y edades pueden verse afectados, especialmente los no vacunados. Se sabe que la ruta principal de infección se debe al contacto con fómites (alimentos, tazones de agua, ropa, cepillos y otros utensilios contaminados) o a través de la ruta de aerosoles y el contacto con fluidos y exudados respiratorios y oculares de animales infectados recientemente (subclínicos o enfermos), aunque otras excreciones y secreciones corporales (p. ej., orina y heces) podrían contribuir a la diseminación viral durante la fase aguda de la infección. También se ha documentado infección transplacentaria, al menos en perros domésticos (Duque-Valencia et al., 2019; Trogu et al., 2021; Mohammad et al., 2022).
Proteínas CDV y patogénesis
El genoma de CDV codifica ocho proteínas dentro de seis unidades de transcripción. La proteína de la nucleocápside (N), la fosfoproteína (P), la proteína de la matriz (M), la proteína de fusión (F), la proteína de la hemaglutinina (H) y la proteína grande (L). Dos proteínas no estructurales, V y C, están codificadas por el mismo gen que codifica la proteína P. Las proteínas del CDV tienen una actividad específica en la replicación del virus y en el ciclo de infección. Entre sus diversas funciones, la proteína N protege el genoma de la degradación, evita la formación de dsRNA entre RNA virales de polaridad opuesta y empaqueta el RNA en el RNP. La proteína N debido a su interacción con el ARN genómico controla tanto el proceso de replicación como el proceso de transcripción. Por otro lado, la proteína L muestra actividad polimerasa y es transportada por la partícula viral. La proteína P funciona como su cofactor, la cual tiene dos funciones fundamentales. El primero es reconocer la RNP como molde de la polimerasa y el otro es la estabilización de la proteína N naciente. Las funciones principales de las proteínas H y F son mediar en los procesos de reconocimiento, unión y fusión del CDV a la célula huésped. La proteína M es esencial en el ensamblaje y gemación de las partículas de CDV, y actúa como un intermediario entre el RNP y las superficies de glicoproteína. Las proteínas V y C no son esenciales con respecto al proceso de replicación del virus, pero tanto la proteína V como la C están asociadas con la inmunosupresión del huésped. La proteína C es necesaria para la propagación del CDV en los órganos linfáticos. Por lo tanto, las acciones cooperativas entre ellos pueden ser críticas para evadir de manera eficiente las respuestas inmunes del huésped y causar enfermedades in vivo (Rendon-Marín et al., 2019; Zhao y Ren, 2022).
Figura 1. Organización del virión y del genoma del CDV.
a. Diagramas esquemáticos de partículas de CDV en sección transversal N: nucleocápside, P: fosfoproteína, M: proteína de matriz, F: proteína de fusión, H: hemaglutinina, L: proteína de polimerasa grande.
b. Mapa de ARN genómico (3' a 5') de CDV. Cada cuadro representa un ARNm codificado por separado; múltiples ORF distintos dentro de un solo ARNm se indican en cuadros superpuestos en P (Rendon-Marín et al., 2019).
Figura 1. Principales rutas de infección y transmisión de CDV en huéspedes.
a. Las CD y los macrófagos alveolares infectados avanzan hacia el ganglio linfático de drenaje local, donde interactúan e infectan las células T y las células B a través de CD150 que también se expresa en su superficie celular. Estas células infectadas se diseminaron aún más a los órganos linfoides secundarios, causando una viremia secundaria.
b. En las etapas finales de la infección, desprendimiento de linfocitos infectados al sitio distal del tracto respiratorio. Estos linfocitos infectados interactúan con el receptor de células epiteliales nectina-4, ubicado en las uniones adherentes en la superficie basolateral de la célula epitelial. La infección en el epitelio de las vías respiratorias da como resultado el ensamblaje del virus y la liberación de viriones en la luz de las vías respiratorias del pulmón infectado.
c. CDV puede infectar el SNC en algunos casos y se ha sugerido que el receptor nectina-4 tiene un papel importante en esta infección (Rendon-Marín et al., 2019).
Las células infectadas transportan el virus al ganglio linfático de drenaje donde luego las células T y las células B activadas residentes se infectan a través del receptor CD150, lo que resulta en la amplificación del virus y el inicio de la viremia primaria. El virus se disemina a los órganos linfoides secundarios, incluidos el bazo, el timo, las amígdalas y, posteriormente, se disemina por todo el sistema inmunitario. La diseminación del virus a sitios distales, incluidos el hígado, la piel, el tracto gastrointestinal, los genitales y las superficies de las mucosas respiratorias, da como resultado la propagación del virus y la posterior transmisión a individuos no infectados. El CDV también se ha estudiado como agente neurotrópico, hasta ahora se han sugerido algunas rutas de infección. La neuroinvasión se produce predominantemente por vía hematógena. Se ha postulado que el CDV ingresa al cerebro del perro por vía hematógena a través de linfocitos infectados que penetran la barrera hematoencefálica (BBB) y posteriormente liberan el virus en el líquido cefalorraquídeo (LCR), lo que resulta en lesiones periventriculares y subpiales. Una vez que el virus invade el sistema nervioso, los síntomas neurológicos se manifiestan (Figura 2) (Rendon-Marín et al., 2019; Zhao y Ren, 2022).
Signos Clínicos
Los perros infectados por CDV pueden desarrollar trastornos respiratorios, gastrointestinales, dermatológicos, oftálmicos o neurológicos, que aparecen de forma simultánea o secuencial (Wang et al., 2017). La infección por CDV puede resultar en una manifestación subclínica (asintomática) o clínica de la enfermedad (Tabla 1) (Duque-Valencia et al., 2019). La gravedad de la infección depende del estado inmunitario y la edad de la especie, huésped y la virulencia de la cepa. Se estima que el 50-70% de las infecciones por CDV en cánidos son subclínicas y se caracterizan por síntomas inespecíficos o una enfermedad respiratoria autolimitada leve (Trogu et al., 2021). Los síntomas neurológicos severos generalmente ocurren en perros con infección aguda y aproximadamente el 30% de los perros muestran signos de daño neurológico (Zhao y Ren, 2022). Para el desarrollo de la enfermedad clínica, la infección por CDV tiene que pasar por dos fases: primero, hay una infección aguda del sistema linfático; y segundo, hay una invasión de células epiteliales seguida de excreción viral que permite la transmisión a otros individuos susceptibles (Duque-Valencia et al., 2019).
El período de incubación varía de 1 a 4 semanas y las manifestaciones clínicas se observan principalmente en animales inmunocomprometidos, además, el virus causa inmunosupresión severa y los animales afectados muestran signos clínicos como fiebre bifásica, tos, conjuntivitis, diarrea, depresión, anorexia, secreciones mucopurulentas nasales y oculares, gastroenteritis, hiperqueratosis de las almohadillas plantares y del hocico, e hipoplasia del esmalte dental (cachorros) (Figura 3). El primer pico de fiebre se observa después de la infección, seguido del segundo pico, después de 6 a 9 días. En los casos donde se presenta la etapa crónica de la enfermedad (según la cepa del CDV), se puede observar convulsiones, mioclonía con hiperestesia, ataxia, paresia, temblores y almohadillas duras, lo que se conoce como “encefalitis del perro viejo” que indican compromiso del sistema nervioso central (Duque-Valencia et al., 2019; Shrestha et al., 2021; Trogu et al., 2021; Karki et al., 2022).
Un estudio cinético basado en la reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa en tiempo real (RT-qPCR) demostró que el virus se excreta desde el recto (4 a 20 días después de la infección/ppp), nariz (2 a 20 días ppp), sangre (2 a 12 días ppp), con el pico del título del virus a los 10, 12 y 6 días ppp respectivamente. Además, los animales infectados eliminan el virus en la orina hasta 60 a 90 días después de la recuperación de la fase aguda de la enfermedad (Karki et al., 2022).
Figura 3. Lesiones del esmalte dental causadas por infección por CDV (Uhl et al., 2019)
Herramientas de diagnóstico disponibles
El diagnóstico inicial de CDV depende principalmente de la identificación de los signos clínicos asociados con una infección (Loots et al., 2017). Sin embargo, el amplio espectro de signos clínicos, similar a los signos observados en otras enfermedades respiratorias y entéricas de los perros, dificulta el diagnóstico clínico preciso y temprano del moquillo canino. Por lo tanto, un diagnóstico rápido y preciso de la infección por CDV permitiría implementar estrategias apropiadas a tiempo para mejorar el manejo de la enfermedad y prevenir brotes (Wang et al., 2017). Se debe realizar la diferenciación de otras enfermedades con signos respiratorios, neurológicos y/o gastrointestinales, como rabia, panleucopenia felina, coronavirus, toxoplasmosis, enteritis bacterianas y parvovirus (Loots et al., 2017). Existen varias pruebas diagnósticas con variada sensibilidad, especificidad, tiempo requerido y diferentes niveles de habilidades para realizar la prueba (Tabla 2) (Karki et al., 2022).
Control y prevención
El CDV es extremadamente sensible a la radiación UV, el calor, la desecación, los agentes oxidantes, los detergentes y los disolventes lipídicos. A temperatura ambiente, el virus tiene una vida corta, sobreviviendo entre 20 min y 3 h en tejidos y exudados. Aunque el virus es capaz de sobrevivir durante varios días a temperaturas bajo cero si está protegido por material orgánico, la transmisión de CDV depende en gran medida de la estrecha asociación entre los animales afectados y los susceptibles (Loots et al., 2017). La prevención del CDV requiere el conocimiento de los huéspedes potenciales susceptibles a la infección, así como las vías dinámicas que utiliza el CDV para ingresar a las células huésped y su capacidad para iniciar la diseminación viral (Loots et al., 2017).
El tratamiento consiste en cuidados de apoyo y antibióticos y está dirigido a prevenir las infecciones bacterianas secundarias que son frecuentes en animales inmunodeprimidos. La ribavirina, un análogo de nucleósido de purina, es capaz de inhibir la replicación de CDV in vitro (Martella et al., 2008).
Las vacunas se encuentran entre algunos de los recursos más importantes utilizados para proteger la salud de los animales. Sin embargo, solo son efectivos si se almacenan y manipulan correctamente. La manipulación y el almacenamiento inadecuados pueden disminuir la eficacia de la vacuna, dejando al animal vulnerable a la enfermedad. Los detalles específicos sobre los protocolos de almacenamiento y manipulación se pueden encontrar en el prospecto del paquete de cada fabricante. Aunque ninguna vacuna produce inmunidad o protección completa, el término duración de la inmunidad (DOI, por sus siglas en inglés) se usa comúnmente para el período de tiempo que se espera que una vacuna produzca una respuesta inmunitaria sólida y protección contra la enfermedad después de la exposición. (Abdelmagid OY, Larson L, Payne L, et al. 2004).
Las vacunas CDV se consideran vacunas básicas y se recomiendan para todos los perros, independientemente de su ubicación geográfica. Las vacunas CDV contienen virus vivo modificado (MLV), virus vivo modificado de alto título y pase bajo (menos atenuado) o un vector (recombinante) de la viruela del canario con genes específicos de CDV.
Tabla 2. Herramientas de diagnóstico para el diagnóstico de rutina de CDV en laboratorio y campo (Karki et al., 2022).
Conclusión
Es posible que se prefieran las 18 a 20 semanas de edad, particularmente en áreas de alto riesgo de CDV. Después de la serie primaria de vacunas para cachorros, se debe administrar un refuerzo dentro de 1 año. A partir de entonces, se recomiendan refuerzos a intervalos cada 3 años; los refuerzos anuales no son necesarios. Se ha sugerido una duración más prolongada (0,3 años) de la inmunidad después de la vacunación, pero en gran medida no se ha corroborado en la literatura revisada por pares. La detección de anticuerpos contra el CDV después de la vacunación se puede realizar mediante inhibición de la hemaglutinación (HI), neutralización del virus (VN) o ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA). (Gill M, Srinivas J, et al. 2004).
Referencias
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El CDV ingresa a la célula huésped al unirse a dos glicoproteínas, la proteína de unión (H) y la proteína de fusión (F), que fusiona la bicapa lipídica de la envoltura viral y la membrana plasmática de la célula diana. Tras la unión del receptor, se especula que ambas glicoproteínas de superficie experimentan una serie de arreglos estructurales específicos, lo que a su vez da como resultado la fusión de las bicapas lipídicas virales y del huésped y la formación de un poro. Si bien H y F pueden mediar en la fusión de virus a célula, también pueden causar la fusión de célula a célula, lo que eventualmente da como resultado la formación de sincitios (Shrestha et al., 2021). El CDV se considera un patógeno multicelular que tiene la capacidad de infectar tres tipos diferentes de células huésped, incluidas las células epiteliales, linfoides y neurológicas (Rendon-Marín et al., 2019). Después de la inhalación, el CDV establece la infección al unirse a un receptor: miembro de la familia de moléculas de activación de linfocitos de señalización 1 (SLAM/F1 o CD150), expresado por células dendríticas (DC), subconjuntos de timocitos, macrófagos y linfocitos T y B. Esto facilita la diseminación sistémica mediante la cual el virus interactúa con un segundo receptor: la molécula de adhesión celular de nectina 4 (nectina-4), expresada en la superficie basolateral de las células epiteliales, infectando así varios tejidos (Shrestha et al., 2021).