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Uso de Cimicoxib en hembras recién paridas por cesárea. Disposición en plasma y leche.

PALABRAS CLAVE > Anemia > Erliquiosis > Leptospira > Micoplasma Felina > Minerales > Doxiciclina

Marc Schneider

Manager, Bioanalysis & Parmacokinetic Dvpt

Vetoquinol Global Development,  Lure, France.

Angel Jiménez García de León

Gerente Técnico de Pequeñas Especies

Vetoquinol de México.

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Antecedentes

Los medicamentos antiinflamatorios no esteroidales (AINEs), constituyen una clase terapéutica esencial tanto en medicina humana como veterinaria. Hoy en día es bien conocido que la mayoría de los efectos secundarios de los AINEs están relacionados con la inhibición de la ciclooxigenasa 1 (COX-1), mientras que los efectos terapéuticos están asociados principalmente con la inhibición de la COX-2.1 

 

La COX-1, presente constitutivamente en diversos tejidos, es la responsable de la síntesis de prostaglandinas con propósitos fisiológicos y regula funciones como la protección gastrointestinal, la homeostasis vascular, la hemodinámica renal y la función plaquetaria.2

Esto ha generado el desarrollo de AINEs inhibidores preferentemente o selectivos de  la COX-2 entre los cuales se encuentra la clase de los coxibs, en un intento de superar los efectos secundarios asociados a la administración de estos medicamentos, particularmente los del tracto gastrointestinal.3 Sin embargo, la clase de los coxibs no es homogénea con respecto a la selectividad COX-1/COX-2, ya que algunos de sus miembros como el deracoxib y mavacoxib se clasifican como inhibidores preferenciales y moderada selectividad a COX-2, mientras que otros como firocoxib y cimicoxib se clasifican como inhibidores altamente selectivos de COX-2 con una relación de más de 100 veces de potencia para la inhibición de COX-2 sobre la inhibición de COX-1.4

“En la actualidad, hay estudios que evalúan la transferencia de los AINEs en la leche en caninos, y esencialmente se ha estudiado la excreción de AINEs en la leche en vacas lecheras para calcular los periodos de retiro con el propósito de protección al consumidor.”

El cimicoxib, es un derivado del imidazol que es altamente selectivo de la COX-2 y se usa en medicina veterinaria para el control del dolor y la inflamación asociados con la osteoartritis así como para el manejo del dolor perioperatorio en perros. Usando el modelo estándar  para evaluación in vitro  de inhibidores de COX (ensayo en sangre completa de humano), el cimicoxib demostró una potencia inhibitoria de COX-2 de aproximadamente 3 y 9 veces mayor que  la del rofecoxib y celecoxib, respectivamente. La selectividad también ha sido valorada usando células humanas U-937 y 143.98.2 expresando actividad enzimática COX-1 y COX-2, respectivamente. En este estudio basado en células, el cimicoxib demostró una selectividad de 929 veces más sobre COX-2.5 En el caso del firocoxib, en ensayo de sangre completa mostró un índice de selectividad de 384 así como una tolerancia favorable asociada a efectos secundarios gastrointestinales tan pajos como 2.9% en perros (principalmente vómitos) y sin eventos adversos graves relacionados con el fármaco.6 Sin embargo, también se demostró que firocoxib podía disminuir la curación de heridas de la mucosa gástrica en un modelo canino por un mecanismo independiente de la síntesis de prostaglandina7, lo que significa que la alta selectividad COX-1/COX-2 no es el único punto farmacodinámico a considerar cuando se discute la tolerancia gastrointestinal a los AINEs.

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La cesárea es una condición de dolor bien reconocida en los caninos (8). Se puede clasificar como una cirugía de tejidos blandos tal como la ovariohisterectomia. Para aliviar el dolor en condiciones perioperatorias, los AINEs han demostrado ser muy útiles. Diversos AINES están aprobados para el manejo del dolor perioperatorios como el cimicoxib. Sin embargo, en caso de cesárea, el tratamiento postoperatorio del dolor con AINEs no es una práctica común. Una de las principales preocupaciones del uso de AINEs es la transferencia del fármaco hacia la leche y su impacto en los cachorros lactantes.8

 

En la actualidad, hay estudios que evalúan la transferencia de los AINEs en la leche en caninos, y esencialmente se ha estudiado la excreción de AINEs en la leche en vacas lecheras para calcular los periodos de retiro con el propósito de protección al consumidor.9 Las tasas de excreción de estos medicamentos en la leche son generalmente bastante bajos9; sin embargo, la excreción de inhibidores selectivos de COX-2 como los coxibs no se describen ya que estos medicamentos no están aprobados para animales productores de alimentos. Los coxibs son más lipofílicos que los AINEs convencionales10 por lo que su tasa de excreción en la leche podría ser más alto.

 

En medicina humana, los AINEs se usan regularmente para el tratamiento del dolor postoperatorio después de una cesárea programada o no.11 El uso de estos fármacos está asociado con una recuperación más rápida y reduce los requerimientos de fármacos opioides.12 La excreción de coxibs en la leche humana se ha estudiado con el parecoxib.13 Las concentraciones lácteas obtenidas del parecoxib y su metabolito activo valdecoxib fue bastante bajo, lo que resultó en bajas tasas de exposición de los niños lactantes. Los autores concluyeron que la administración de parecoxib a mujeres en lactación después de una cesárea es poco probable que causen efectos adversos en niños lactantes. Por tanto, el objetivo del presente estudio14, fue proporcionar información sobre la transferencia de cimicoxib en la leche de perras para el uso potencial del fármaco para el alivio de dolor post cesárea. El segundo objetivo de este estudio fue evaluar la transferencia del fármaco en la leche hacia los cachorros lactantes.

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Resultados

 

Las 6 perras incluidas en este estudio parieron sin ninguna complicación a 38 cachorros en total. Fueron dosificadas en los días de estudio 0 (D0) y el día 28 (D28). Todas las perras perdieron peso (rango de 0.5 a 3.8 kg) desde el D0 hasta el D29. Todos los cachorros ganaron peso corporal desde el día de estudio D7 hasta el D29. En el D19 faltó un cachorro que se presume que comido por su madre. Para todos los demás cachorros no se detectaron anomalías durante los exámenes veterinarios programados o las evaluaciones clínicas. El cimicoxib fue bien tolerado por todas las hembras durante todo el estudio.

 

Los perfiles de la media de concentración-tiempo de cimicoxib en plasma y en leche se presentan en la Figura 1. Después de la administración en D0, la media observada en plasma de Cmax fue 0.5323 µg/ml (sd=0.08694 µg/ml) y la media de tiempo observada de Cmax Tmax fue 2.83 h (sd=1.33 h). La vida media terminal fue 1.47 h (sd=0.31 h). Después de la administración en D28, la Cmax media observada fue de 0.6692 µg/ml (sd=0.3088 µg/ml) que no fue estadísticamente mayor a la de la administración en D0. La Tmax media observada fue de 2.67 h (sd=1.03 h). La vida media terminar fue 2.15 h (sd=0.59 h) que fue más tiempo comparado con la administración en D0, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa. 

Imagen 1. Promedio de perfiles de concentración - tiempo del cimicoxib (escala semi-logarítmica) en plasma y leche de 6 hembras caninas después de una sola administración oral a una dosis de 2 mg/kg (rango 1.4 a 2.6 mg/kg) justo después del parto (D0) y 28 días después (D28). Al D28, las concentraciones en leche corresponden al promedio de 6 valores para el punto de tiempo de 1 h, 5 valores para los puntos de tiempo de 2 y 4 h y de 3 valores para el punto de tiempo de 8 h.14

En leche, después de la administración en D0, la media de Cmax observada fue de 0.9974 µg/ml (sd=0.250 µg/ml) que fue aproximadamente el doble del valor obtenido en plasma en D0. La Tmax media fue de 3.17 h (sd=1.33 h). Este valor también fue más elevado del valor obtenido en plasma en D0. Después de la administración en D28, las muestras de leche no se pudieron colectar en todos los momentos de las hembras pues producen menor cantidad de leche que en D0. La media de la Cmax observada fue de 1.146 µg/ml (sd=0.2683 µg/ml) y la Tmax observada fue de 3.00 h (sd=1.10 h) que fue relativamente similar al valor obtenido en D0.

 

Para los cachorros, el lapso entre la lactación y el primer punto de tiempo de extracción de sangre (1.5 h después de la dosificación a la hembra) osciló entre 20 y 29 min. De 24 cachorros muestreados, solo 2 animales tuvieron una muestra de plasma con muy bajas concentraciones de cimicoxib, ligeramente arriba del límite de cuantificación. Ambas muestras fueron tomadas 8.5 y 24 h después de la dosificación de la hembra. En las muestras de plasma de todos los cachorros, la concentración de cimicoxib se mantuvo por debajo del límite de cuantificación. Por lo tanto, aunque el cimicoxib tuvo altas concentraciones en la leche de las hembras, la cantidad tomada y/o absorbida por los cachorros es bastante baja.

 

Discusión y conclusiones

 

La farmacocinética del cimicoxib está bien descrita en animales monogástricos  y comparando los datos farmacocinéticos publicados en perros1, las hembras del presente estudio se asemejan a aquellos animales con metabolismo extenso. 

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De hecho, la vida media terminal obtenida en plasma para los D0 y D28 estuvieron dentro de un rango de 1.09 a 2.97 h, mientras que la vida media terminal media en "metabolizadores lentos" fue de 8.0 +- 0.6.1 La vida media terminal obtenida en D0 (1.47 h) fue más bajo que el valor publicado (2.9 h). El valor medio obtenido en D28 (2.15 h) estuvo más cerca del valor publicado. La vida media terminal es un parámetro que depende tanto de los volúmenes de distribución y en la eliminación total del organismo. Es bien sabido que la lactancia modifica ambos parámetros con un aumento en el volumen de la distribución y/o aumento de la eliminación.1 Sin embargo, la situación más frecuente es un aumento de la eliminación corporal total durante la lactancia temprana15  y por tanto, una disminución en la vida media terminal de los fármacos. Ésta última situación, parece ser el caso en este estudio sobre D0, pues la eliminación media obtenida, 0.8896 l/h.kg fue aproximadamente dos veces mayor que la eliminación el perros no lactantes. En una etapa de lactancia posterior, en D28, la vida media terminal se incrementó casi significativamente. Este aumento de la exposición al cimicoxib puede explicarse solo por una disminución de la eliminación corporal total que confirma que la vida media terminal más corta en la lactancia fue un aumento de la depuración en D0.

 

Las concentraciones medias de cimicoxib en la leche son más altas que las concentraciones en plasma a una relación de 1.7 a 1.9. Por lo tanto, el cimicoxib tuvo mayor concentración en leche, contario a lo observado en el parecoxib en medicina humana.16 Esta diferencia entre los dos fármacos se puede explicar debido a su naturaleza lipotrópica y por la composición de la leche. La leche canina contiene alrededor de 10% de grasa, mientras que la leche humana contiene entre 3% a 5% de grasa. La mayor concentración de grasa en la leche puede aumentar la tasa de transferencia de fármacos lipofílicos en relación con la leche humana, 

por lo tanto, esto puede explicar por qué la proporción encontrada entre plasma y leche, fue más alta para el cimicoxib en leche canina que la proporción obtenida para el parecoxib en leche humana.

 

A pesar de estas altas tasas de concentración de leche a plasma, la ingesta de cimicoxib por parte de los cachorros parece ser muy baja. De hecho, la concentración de cimicoxib en los cachorros en D28 estaba por debajo o ligeramente por encima del límite inferior de cuantificación (0.01 µg/ml). Para evaluar la dosis de cimicoxib tomada por los cachorros se consideró el escenario más elevado; la Cmax de cimicoxib en la leche en el D28 (1.146 µg/ml) se tomó junto con el promedio de ingesta de leche de los cachorros. En el presente estudio, este valor no fue medido, sin embargo, Oftedal17 evaluó una ingesta media de leche de 175g en cachorros Beagle de 26 días de edad. Así como la edad de los cachorros era muy cercana a la edad de los cachorros de este estudio (28 días), este valor fue tomado como base para la evaluación. Después de la ingesta media, se calculó 201 µg de cimicoxib, asumiendo que la densidad de la leche canina es cercana a 1. El peso medio de los cachorros en este estudio fue de 1.11 kg (sd=0.23 kg); muy similar al peso de los cachorros en el estudio de Oftedalµ La dosis máxima tomada por los cachorros fue de 0.18 mg/kg la cual es 10 veces menor que la dosis administrada a las hembras. Los cachorros no se pesaron el D0 en este estudio, por lo tanto, basado en datos reportados17 se consideró un peso promedio de 0.239 kg y una ingesta media de leche de aproximadamente 100 g. Tomando en cuenta la Cmax de cimicoxib en leche en D0 de 0.9974 µg/ml, se estimó la dosis máxima aproximada de 0.44 mg/kg. Esta dosis es más alta que en D28, pero aún se mantuvo baja.

 

Como conclusión, los datos presentados, muestran que el cimicoxib administrado por vía oral en hembras lactantes a una dosis de 2 mg/kg tuvo una alta tasa de transferencia a la leche con una relación leche a plasma de 1.7 a 1.9, Los cachorros lactantes de 28 días de edad consumieron leche de estas hembras tratadas con una sola dosis de 2 mg/kg vía oral tuvieron concentraciones plasmáticas de cimicoxib por debajo o muy cercanas al límite de cuantificación (0.01 µg/ml) Por lo tanto, con los datos obtenidos en el presente estudio, sugieren que después de la administración de una dosis única de cimicoxib en hembras al parto, los cachorros lactantes estarían mínimamente expuestos al fármaco durante la lactancia y no debería ocurrir ningún efecto adverso grave. 

“En la actualidad, hay estudios que evalúan la transferencia de los AINEs en la leche en caninos, y esencialmente se ha estudiado la excreción de AINEs en la leche en vacas lecheras para calcular los periodos de retiro con el propósito de protección al consumidor.”

Referencias​

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